Ostatnie planowanie syntezy było wieki temu, więc chyba warto strzelić jakąś retrosyntezę, żeby nie wyjść z wprawy. Jak sądzicie?

Jakiś czas temu zwróciłem uwagę w ACS Chemical Neuroscience¹ na amid 1, który – choć wygląda niepozornie – posiada zdolność aktywowania kanałów potasowych w komórkach nerwowych.²

 We wzorze strukturalnym związku 1 z łatwością zindentyfikujemy charakterystyczne elementy strukturalne, które okażą się kluczowe dla zaplanowania syntezy. Kolorem niebieskim zaznaczyłem wiązanie amidowe. Skoro mamy amid, to postaramy się go otrzymać za pomocą klasycznej metody: chlorek kwasowy + amina. Warto również zwrócić uwagę na bicykliczny, norbornanowy, układ związany z grupą C=O. Takie szkielety węglowe są dosyć charakterystyczne i można je skonstruować w reakcji cykloaddycji Dielsa-Aldera. Nie możemy jednak zastosować cykloaddycji [4+2] bezpośrednio do związku 1, ponieważ w bicyklicznym układzie brakuje odpowiednio zlokalizowanego wiązania podwójnego C=C (jak w czerwonym nawiasie). Możemy powiedzieć, że w amidzie 1 nie ma pełnego retronu dla reakcji Dielsa-Aldera (albo inaczej: że jest tylko częściowy retron). Oznacza to, że w trakcie retrosyntezy będzie trzeba to wiązanie podwójne w jakiś sposób wprowadzić. Zobaczmy, w jaki sposób to zrobić.

 Na początek wygodnie będzie uprościć sobie wiązanie amidowe – dyskonekcja wiązania C–N doprowadzi nas do dwóch fragmentów, których równoważnikami syntetycznymi będą chlorek kwasowy 2 i dostępna handlowo amina 3.³

Chlorek kwasowy 2 można otrzymać z odpowiedniego kwasu karboksylowego, a ten z kolei – w reakcji hydrolizy estru 4. Jak już wspominałem, we wzorze strukturalnym estru 4 znajdujemy tylko częściowy retron do reakcji Dielsa-Aldera. Teraz chcielibyśmy zrobić pełny retron i dlatego wkładamy do związku 5 wiązanie podwójne (odwrotne przejście, tzn. 5->4 będzie odpowiadało reakcji katalitycznego uwodornienia). Związek 5 można otrzymać w reakcji cykloaddycji z cyklopentadienu 6 (dien) i akrylanu etylu 7 (dienofil).

Synteza będzie dokładnym odwróceniem retrosyntezy:

Wszystkie etapy powinny być jasne, jeśli pojawią się jakieś wątpliwości – to piszcie.

[1] ACS Chem. Neurosci., 2011, 572-577.
[2] To za to brzmi dumnie!
[3] W razie potrzeby można ją zrobić w dwóch etapach z mezytylenu (mono-nitrowanie, redukcja).

Zobacz podobne posty: