Jakiś czas temu media informowały o odnalezieniu w okolicach szwedzkiej Gotlandii okrętu podwodnego niewiadomego pochodzenia. Pojawiały się różnego rodzaju spekulacje – między innymi takie, że może być to polski okręt. Nie rozstrzygniemy tutaj jak było naprawdę; ale ponieważ wspomniany okręt był jednostką klasy whiskey – to jest to dobra okazja, żeby przyjrzeć się bliżej ciekawym związkom zawartym w trunku o podobnej nazwie.¹

Spójrzcie wobec tego na strukturę związku 1, zwanego laktonem whisky^{2a, 2b}:

Związek 1 jest γ-laktonem i posiada dwa sąsiadujące ze sobą centra stereogeniczne. Wiązanie łączące te dwa centra może okazać się cenne w trakcie analizy retrosyntetycznej. Postaram się dzisiaj pokazać, że da się je zawiązać w kontrolowanej reakcji aldolowej. Zobaczmy w jaki sposób można tego dokonać:

Związek 1 można otrzymać z acyklicznego prekursora 2 (kwasu karboksylowego lub estru) w reakcji wewnątrzcząsteczkowej estryfikacji (lub transestryfikacji). Ze związkiem 2 jest jednak problem, ponieważ charakteryzuje się on niekorzystnym 1,4-pokrewieństwem pomiędzy grupami funkcyjnymi. Chcąc uniknąć zabawy z umpolungiem można  retrosyntetycznie uprościć związek 2 do niższego homologu 3. Przejście powrotne 3 -> 2 będzie mogło zostać zrealizowane np. w reakcji Arndta-Eisterta. Wygląda na to, że do syntezy  hydroksyestru 3 będzie można zastosować krzyżową kondensację aldolową, z aldehydem 4 i estrem 5 – jako substratami.

Sprawa się jednak komplikuje, ponieważ potrzebujemy konkretnego diastereoizomeru związku 3. Krótko mówiąc – potrzebny jest nam izomer syn, a chcemy uniknąć tworzenia się izomeru anti:

Szczęśliwie nowoczesna synteza organiczna dysponuje skutecznymi metodami, które pozwalają na selektywne otrzymywanie obu rodzajów izomerów. Podstawowa zasada jest taka: Z-enolany dają syn-addukty, E-enolany dają anti-addukty. Musimy więc wygenerować Z-enolan z estru 5 lub jakiegoś związku pokrewnego. Dobrym sposobem może być np. reakcja aldolowa Evansa. Zastosowanie tej procedury na naszym konkretnym przykładzie wyglądało by następująco:

Oksazolidynon 8³ acylujemy za pomocą chlorku kwasowego 7, który można otrzymać z kwasu propionowego 6. Uzyskaną w ten sposób pochodną kwasu propionowego 9 przekształcamy w enolan borowy 10 – z dużym prawdopodobieństwem będzie to Z-enolan, czyli taki jakiego potrzebujemy. Poddanie go kondensacji z aldehydem 4 będzie skutkowało utworzeniem się aldolu 11.

Usunięcie ugrupowania oksazolidynonu z grupy acylowej związku 11, homologacja Arndta-Eisterta i późniejsza wewnątrzcząsteczkowa estryfikacja powinny w efekcie umożliwić otrzymanie końcowego laktonu whisky 1.

Rzecz jasna nie jest to jedyna możliwość (i na pewno nie najlepsza) syntezy związku 1. Przedstawiona tutaj metoda ma jednak swoją zaletę, którą jest możliwość kontroli zarówno nad diastereo-⁴ jak i enancjoselektywnością (przy zastosowaniu asymetrycznej wersji reakcji aldolowej). Jak wszyscy wiemy jest to bardzo przydatne

[1] W myśl bardziej ogólnej zasady: każda okazja jest dobra, żeby się napić.
[2a] Wikipedia podaje, że dla napoju funkcjonują pisownie whisky i whiskey, stąd skojarzenie z okrętem.
[2b] Dębowe beczki, w których leżakuje whisky, są źródłem laktonu 1.
[3] Dostępne są również optycznie czynne oksazolidynony, które pozwalają na syntezę optycznie czynnych aldoli.
[4] Jeśli będzie potrzebny drugi diastereoizomer, to też nie ma problemu – wystarczy skorzystać z jednej z anti-selektywnych kondensacji aldolowych.

Zobacz podobne posty: