Chem. Commun., 2010, 46, 6264-6266.

Początek nowego roku szkolnego warto zainaugurować ciekawą syntezą o charakterze edukacyjnym. Za sprawą dziwnego zbiegu okoliczności taka synteza została opublikowana w ubiegłym miesiącu i dzisiaj będę miał przyjemność ją przedstawić. Poznajcie wertynę 1 (ang. vertine lub cryogenine; ach te spolszczenia ):

Wertyna jest produktem naturalnym występującym w roślinach z gatunku Decodon verticillatus, Heimia salicifolia, Heimia myrtifolia i Lagerstroemia fauriei. Wykazuje ona szereg ciekawych właściwości biologicznych – można do nich zaliczyć właściwości przeciwzapalne, działanie uspokajające i rozkurczowe, zdolność obniżania poziomu glukozy we krwi – ale tak naprawdę to struktura wertyny jest tutaj najbardziej interesująca.

Zamknięcie 12-członowego i silnie naprężonego laktonu z pewnością musi stanowić wyzwanie w syntezie. I faktycznie – autorzy cytowanej w tym poście publikacji zabierali się trzy razy do syntezy tego związku. W pierwszych dwóch podejściach próbowano zamknąć pierścień przy zastosowaniu reakcji makrolaktonizacji i wewnątrzcząsteczkowego sprzęgania Suzuki-Miyaury (tak jak to przedstawiłem na powyższym schemacie) – ale te sposoby zawiodły. W kolejnej, trzeciej próbie strategiczną cyklizację udało się w końcu zrealizować za pomocą reakcji metatezy (RCM), jednakże – jak to za chwilę zobaczymy – reakcji tej wiele brakuje do ideału.

Substratem w syntezie była Boc-zabezpieczona racemiczna pelletieryna 2, którą najpierw poddano krzyżowej reakcji aldolowej z aromatycznym aldehydem 3, co prowadziło do powstania enonu 4. Usunięcie grupy ochronnej za pomocą kwasu trifluoroctowego dało sól 5, która w środowisku zasadowym cyklizowała w reakcji typu aza-Michaela do aminoketonu 6. Jeśli dobrze przeanalizujecie powyższy schemat, to szybko się zorientujecie, że gdyby wystartować z niezabezpieczonej pelletieryny 2, to wówczas można by się spodziewać cyklizacji do związku 6 w jednym etapie. Taki proces rzeczywiście zachodził, ale wiązał się ze znacznie gorszą diastereoselektywnością na etapie zamknięcia pierścienia heterocyklicznego. Właśnie dlatego zdecydowano się na 3 etapy zamiast jednego.

W kolejnych etapach skonstruowano układ bifenylowy. Grupę hydroksylową bromofenolu 7 zabezpieczono, a następnie atom bromu podstawiono atomem boru i produktem takiej przemiany był ester kwasu boronowego 9. W kolejnym kroku syntezy ester kwasu boronowego 9 poddano katalizowanej palladem reakcji Suzuki-Miyaury z wcześniej zsyntetyzowaną bromopochodną 6 i uzyskano w ten sposób pochodną bifenylu 10.

Teraz należało przygotować wszystko do reakcji metatezy. Obie grupy karbonylowe w związku 10 zostały zredukowane do diolu 11, a następnie – dzięki różnicy w reaktywności pomiędzy 1° i 2° alkoholami – utleniono selektywnie tylko jedną z grup OH do aldehydu 12 (jest to alternatywa dla stosowania grupy zabezpieczającej). W tym momencie cząsteczka zaczęła odmawiać współpracy z operatorami Po wielu próbach udało się w końcu ruszyć z miejsca. Alkohol 12 zestryfikowano za pomocą chlorku akryloilu, następnie usunięto grupę zabezpieczającą MOM – i założono nową, uzyskując w ten sposób pochodną 14. W kolejnym etapie należało przekształcić aldehyd w olefinę. Istnieje wiele metod, za pomocą których ten cel można osiągnąć: poza wszelkimi wariacjami na temat reakcji Wittiga, mamy również olefinację Petersona, czy Julia. Tutaj zastosowano coś innego – wykorzystano mianowicie reagent Nysteda, o dosyć egzotycznej strukturze. Mechanizm procesu z udziałem reagenta Nysteda nie jest poznany (przynajmniej tak mi się wydaje).

Tak czy inaczej udało się w końcu otrzymać dien 16 – wystarczyło teraz jedynie przeprowadzić cyklizację. Reakcja metatezy zadziałała, ale w najlepszej z prób udało się uzyskać makrocykliczny produkt jedynie z 37%-ową wydajnością. To musiało bardzo boleć, ale tak czasem bywa. Z drugiej strony pokazuje to, że być może istnieją jednak zupełnie inne możliwości pozwalające na syntezę układu wertyny z lepszymi wydajnościami.

Ostatnią odsłoną syntezy była deprotekcja sililowej grupy ochronnej, zachodząca z ilościową wydajnością. Ładny kontrast z wcześniejszym etapem.

Laetitia Chausset-Boissarie, Roman Àrvai, Graham R. Cumming, Céline Besnard and E. Peter Kündig (2010). Total synthesis of (±)-Vertine with Z-selective RCM as a key step Chemical Communications DOI: 10.1039/c0cc01885f

Zobacz podobne posty: