JOC, 2010, 75, 5754-5756.

Czasem bywa tak, że niektóre reakcje nie są wcale takie proste i banalne jak to się początkowo wydaje. Dzisiaj przyjrzymy się wykorzystanej ostatnio w syntezie totalnej kleistenolidu 1 (ang. cleistenolide) wewnątrzcząsteczkowej reakcji estryfikacji:

Na α,β-nienasycony hydroksykwas 2 podziałano chlorkiem kwasowym 3, wobec pirydyny, i w rezultacie uzyskano nienasycony δ-lakton 4. Taką estryfikację, w której używa się chlorku 2,4,6-trichlorobenzoilu (3), jako czynnika aktywującego grupę karboksylową nazywa się estryfikacją Yamaguchi’ego. Spotkaliśmy się już z nią w syntezie totalnej aliskirenu.

Jest jednak rzecz ważniejsza: spójrzcie na konfiguracje wiązań podwójnych w substracie i produkcie. Substrat jest niewątpliwie E olefiną (stała sprzężenia w widmie ¹H NMR pomiędzy dwoma wyróżnionymi protonami wynosi J = 15.7 Hz), a produkt ma konfigurację Z (J = 9.8 Hz). Co się naprawdę dzieje w tej reakcji?

Spójrzmy na jej mechanizm:

W pierwszym etapie mamy do czynienia z reakcją kwasu karboksylowego 2 i chlorku kwasowego 3, której produktem jest mieszany bezwodnik 5. Ze względu na geometrię cząsteczki tego związku nie jest możliwa reakcja wewnątrzcząsteczkowa (reakcje międzycząsteczkowe można spowolnić, jeśli reagenty są bardzo rozcieńczone). W takich warunkach zasada ma czas, żeby zaatakować wiązanie podwójne w reakcji typu Michaela. Prowadzi to do odwracalnego powstania związku przejściowego 5a. Wokół zaznaczonego kolorem czerwonym wiązania możliwa jest teraz rotacja. W ten sposób eliminacja pirydyny z adduktu 5a będzie prowadziła w większości do trwalszej termodynamicznie E olefiny 5, ale nie można również wykluczyć powstawania niewielkich, równowagowych ilości Z olefiny 5b, która może ulec wewnątrzcząsteczkowej estryfikacji Yamaguchi’ego z utworzeniem laktonu 4. I dalej działa zwykła reguła przekory: związek 5 w niewielkim stopniu izomeryzuje do związku 5b; 5b ulega laktonizacji – wobec tego znowu trochę związku 5 izomeryzuje… i tak dalej, aż wszystko przereaguje.

Trzeba przyznać, że była to sprytnie pomyślana metoda.

Można również wyszukać inne przykłady tego typu izomeryzacji. Pewnie najbardziej znanym jest przekształcenie maleinianu dimetylu 6 w fumaran 7:

Tutaj reakcja jest dużo łatwiejsza, ponieważ produktem reakcji jest bardziej stabilny E-alken.

Oba te przykłady pokazują pewne możliwości przekształcania jednych alkenów w drugie (zwłaszcza kiedy ma się do czynienia z nieciekawymi mieszaninami izomerów E/Z). Z drugiej strony taka chemia często może być przyczyną frustracji, czego nikomu nie życzę

Cai, C., Liu, J., Du, Y., & Linhardt, R. (2010). Stereoselective Total Synthesis of (−)-Cleistenolide The Journal of Organic Chemistry, 75 (16), 5754-5756 DOI: 10.1021/jo101059e

Zobacz podobne posty: