Tetrahedron, 2010, 6411-6420.

A raczej trzy posklejane ze sobą pierścienie w produkcie naturalnym, nazwanym na cześć osłonic z gatunku Clavelina cylindrica (z których rzecz jasna wyizolowano ten związek):

Cylindrycyna C w całej swojej okazałości. Struktura przyjemna dla oka Syntezę tego alkaloidu zrealizowano w grupie T. J. Donohoe’a z Oxfordu i trzeba powiedzieć, że jest to synteza z serii tych “pouczających”. To znaczy taka, w której – owszem – jest ciekawa chemia, jest fajna strategia – ale też taka, która nie kończy się bezapelacyjnym sukcesem Zobaczmy zresztą sami.

Już w pierwszych etapach syntezy odkrywamy przebiegłość strategii: skoro w produkcie docelowym występuje pierścień heterocykliczny zawierający atom azotu, to niech też taki układ znajdzie się w (łatwo dostępnym) substracie. Wobec tego startujemy z pochodnej pirydyny – z kwasu pikolinowego 2:

W pierwszym etapie kwas pikolinowy 2 zostaje w elegancki sposób przekształcony w metoksypochodną 3, która w reakcji z podstawionym bromkiem benzylowym 4 daje sól pirydyniową 5. Jest to związek kluczowy. Jeśli przyjrzycie się dokładniej wzorowi strukturalnemu tej soli, to łatwo zlokalizujecie w nim wiązanie podwójne węgiel-azot, C=N. Rzecz jasna, ze względu na rezonans, nie ma ono charakteru czystego wiązania podwójnego. Dodatkowo atom azotu jest obdarzony ładunkiem dodatnim, co czyni ten ubogi w elektrony układ – bardzo podatnym na atak nukleofila. Rolę nukleofila może spełniać np. związek Grignarda:

Reakcja ta przypomina zwykłą addycję związków metaloorganicznych do ketonów bądź imin. Ciekawa sztuczka, prawda? Przejściowo powstający eter metylowo-winylowy 7 jest hydrolizowany do ketonu 8. Podziałanie zasadą na związek karbonylowy 8 powoduje deprotonowanie w pozycji α i następczą cyklizację do bicyklicznego estru 9 (o sterochemii cis) przebiegającą zgodnie z mechanizmem reakcji S_N2. Stereochemia tego procesu może być dosyć łatwo wytłumaczona (przynajmniej ja ją sobie tak tłumaczę ):

Jeśli przyjmiemy, że w układzie 8a grupa estrowa, CO₂Me, przyjmuje położenie pseudoaksjalne – a łańcuch alkilowy położenie pseudoekwatorialne, to praktycznie nie ma możliwości powstania układu trans. Dobrze widać to na modelach.

Kolejne etapy są już trochę żmudne:

Chociaż trzeba przyznać, że pierwszy z nich jest interesujący. Mamy bowiem 1,4-addycję odczynnika Grignarda do α,β-nienasyconego ketonu. Raczej spodziewalibyśmy się w takim wypadku 1,2-addycji – a tu proszę – dostajemy eter enolu 10. Ten eter długo z nami zostanie, został niewątpliwie potraktowany jako układ zabezpieczający grupę ketonową.

Na atomie azotu siedzi grupa benzylowa, a takie grupy można zdjąć w warunkach wodorowania. W ten sposób uzyskujemy aminę 11, z zachowanym wiązaniem C=C w układzie enolowym. Dalej mamy redukcję estru do aldehydu 12, zabezpieczenie grupy aminowej (było to niestety konieczne) i reakcję olefinacji z gatunku Hornera-Wadswortha-Emmonsa, która prowadzi do powstania nienasyconego estru 15. Wiązanie podwójne węgiel-węgiel znowu wodorujemy, a potem po raz kolejny redukujemy grupę estrową do aldehydu 17. Mrówcza praca, ale zbliżamy się już do końca:

Aldehyd 17 przekształcamy w odpowiedni epoksyd 18 z wykorzystaniem chemii ylidów siarkowych (reakcja Corey’a-Czajkowskiego). Następnie usuwamy grupę zabezpieczającą z atomu azotu, co prowadzi w ładny sposób do otwarcia pierścienia epoksydowego, zgodnie z mechanizmem zamieszczonym w ramce. Proces ten przebiega praktycznie ilościowo – i to jest jego plus, ale ze względu na niską diastereoselektywność na etapie epoksydacji – dostajemy mieszaninę diasteroizomerów. I to najgorszą z możliwych, bo jest to niemalże 1:1. Rzeczywista wydajność w ostatnim etapie syntezy cylindrycyny C wynosi więc tylko ok. 50%. To boli. Ale jest jeszcze coś. Donohoe zamieszcza pod koniec swojej pracy taką oto sentencję:

“As expected, the synthetic cylindricine C exhibited spectroscopic data that was a very good match with that reported in the literature.”

I rzeczywiście – porównanie widm wodorowych naturalnej i syntetycznej próbki… hmm… może rodzić pewne wątpliwości Taka jest właśnie chemia

Donohoe, T., Brian, P., Hargaden, G., & O’Riordan, T. (2010). Synthesis of cylindricine C and a formal synthesis of cylindricine A Tetrahedron, 66 (33), 6411-6420 DOI: 10.1016/j.tet.2010.05.044

Zobacz podobne posty: