Przeprowadzimy dzisiaj analizę retrosyntetyczną prostej cząsteczki – metadonu:

Metadon jest substancją wykorzystywaną w leczeniu uzależnienia od heroiny (łagodzi objawy tzw. zespołu odstawienia), wykazuje również działanie przeciwbólowe. Jeśli przyjrzycie się bliżej strukturze tego targetu, to z pewnością zwrócicie uwagę na to, że spełnia ona regułę morfinową.

Problemem w zaplanowaniu syntezy metadonu są dwie rzeczy. Po pierwsze – dwa podstawniki aromatyczne siedzące na atomie węgla alfa (względem grupy karbonylowej). Nie tak łatwo można sobie wyobrazić wsadzenie tych pierścieni fenylowych do cząsteczki. Skoro tak – to ich nie ruszajmy: pokierujmy retrosyntezą w taki sposób, żeby były one obecne w substracie. Dobrym pomysłem będzie wystartowanie z handlowo dostępnego kwasu difenylooctowego:

Drugim problemem jest niekorzystne 1,4-pokrewieństwo (umpolung!) pomiędzy grupami funkcyjnymi. Z drugiej strony obecność takiego układu grup funkcyjnych pozwala nam właściwie automatycznie zastosować konkretną metodę wyjścia z sytuacji:

Postarajmy się zawiązać czerwone wiązanie, pamiętając o tym, że chcemy wystartować z kwasu difenylooctowego. Zaczniemy od retrosyntetycznego przekształcenia ketonu 1 w pochodną kwasu karboksylowego 2. Związek 2 jest tzw. amidem Weinreba. Amidy Weinreba są znane z tego, że w reakcji ze związkami metaloorganicznymi (np. odczynnikiem Grignarda) dają ketony (porównaj z addycją odczynnika Grignarda do estrów).
Mamy więc pochodną kwasu karboksylowego. W kolejnym kroku retrosyntezy trzeciorzędową grupę aminową przekształcimy w coś bardziej przydatnego – np. w grupę OH. W ten sposób dochodzimy do alkoholu 3. Teraz możemy dokonać dyskonekcji kluczowego wiązania, która prowadzi do powstania dwóch syntonów A i B. Synton A (ciągle amid Weinreba) jest prostą pochodną kwasu difenylooctowego. Syntonowi B (jest to synton o odwróconej polarności) odpowiada natomiast tlenek proylenu 5.

Synteza metadonu wg tej strategii będzie praktycznie odwróceniem retrosyntezy. Właściwie jedynie przejście 2 -> 3 może być bardziej złożone (będzie przebiegało w więcej niż jednym etapie).

Zobacz podobne posty: