Ostatnio na jednym z blogów przeczytałem o ciekawej cząsteczce, którą wykorzystuje się nie tyle w leczeniu nowotworów – co raczej w trzymaniu ich w ryzach (pozwoliłem sobie tutaj na zapożyczenie tego zwrotu ). Chodzi dokładniej o zastosowanie imatinibu (nazwa handlowa – Glivec) w walce z przewlekłą białaczką szpikową (CML). Teksty, o których mówię, możecie znaleźć tutaj i tutaj. I oczywiście najbardziej w tym wszystkim zainteresowało mnie jak to cudo wygląda i czy można jakoś sensownie zaplanować jego syntezę.

No dobra, niech nasz dzisiejszy target się nam pokaże:

Nuuuudaa?… Trochę tak, ale nie zawsze będą się nam trafiały ciekawe cząsteczki Z drugiej strony jest tu parę rzeczy, nad którymi można się zastanowić. Do dzieła!

W analizie retrosyntetycznej kluczowe dyskonekcje powinniśmy wskazać dość łatwo:

Związek 1 możemy sobie wyobrazić jako rdzeń (zaznaczony na schemacie kolorem czerwonym), do którego przyłączone są dwa podstawniki. Właściwie całym problemem w syntezie będzie połączenie bloku budulcowego A i dwóch brakujących podstawników. W zasadzie jest to oczywiste, ale są dwa problemy: która grupa aminowa w związku A przereaguje pierwsza oraz jak otrzymać blok budulcowy B?

Odpowiedzią na drugie pytanie będzie pełna improwizacja :

Chloropochodna 2 mogłaby zostać otrzymana z aminopochodnej 3 w warunkach reakcji Sandmeyera. Podobny proces jest znany i został opisany w Organic Syntheses. Związek 3 da się pewnie skonstruować na drodze jakiegoś couplingu pomiędzy pochodnymi pirydyny i pirymidyny. Ale można również spróbować klasycznej chemii – czegoś w stylu reakcji Hantzsch’a. W ten sposób, retrosynteza pokazuje, że związek 3 może zostać otrzymany z guanidyny 4 i odpowiedniego związku 1,3-dikarbonylowego 5. Takie syntezy są również znane. Związek 5 może zostać uzyskany z dostępnej handlowo 3-acetylopirydyny (6).

Wróćmy teraz do związku A. Wydaje się, że nie możemy spodziewać się specjalnej regioselektywności po grupach aminowych, ale sytuacja nie jest beznadziejna:

Jeśli zamiast związku A użyjemy monoaminy 7, to będziemy mogli selektywnie wprowadzić podstawnik na jeden atom azotu. Potem redukujemy grupę nitrową i robimy chemię na kolejnej grupie aminowej. Co istotne aminę 7 można po prostu kupić.

Schemat syntezy Glivecu mógłby wyglądać w ten sposób:

Aminę 7 poddajemy reakcji z bromokwasem 8 wobec reagenta sprzęgającego (np. DCC) i uzyskujemy odpowiedni amid 9. Zamiast kwasu można oczywiście użyć chlorku kwasowego. W kolejnym etapie związek nitrowy 9 redukujemy do aminy 10, a atom bromu podstawiamy w zwykłej substytucji S_N2 za pomocą N-metylopiperazyny (11). Teraz wystarczy wsadzić brakujący podstawnik B na wolną grupę aminową. Powinno to dać się zrobić dzięki reakcji substytucji nukleofilowej w pierścieniu aromatycznym. Możemy spodziewać się właśnie takiej reaktywności, ponieważ pierścień aromatyczny w chloropochodnej 2 jest układem ubogim w elektrony.

Zobacz podobne posty: