JACS, 2010, 132, 7876-7877.

Wreszcie to, na co wszyscy czekamy – Synteza miesiąca . Szczęśliwym zbiegiem okoliczności ostatnio ukazała się w JACSie interesująca synteza totalna (+)-sieboldyny A (ang. sieboldine) zrealizowana w grupie Larrego Overmana. Oto dzisiejszy bohater:

Hydroksyloamina! I to nie taka sobie, ale szczególna, bo stanowi część dużego pierścienia, a poza tym atom azotu wchodzi w skład układu acetalowego. Struktura naszego targetu jest więc dosyć niecodzienna i właśnie ten fakt sprawił, że zainteresowali się nią syntetycy. Wygląd ma jednak duże znaczenie, jeśli wiecie co mam na myśli. Nie oznacza to, że sieboldyna A – jak na porządny produkt naturalny przystało – nie ma ciekawej biologii. Została wyizolowana z widłaków Lycopodium sieboldii i wykazuje aktywność inhibicyjną wobec acetylocholinoesterazy węgorza elektrycznego. Mam nadzieję, że ta informacja was zelektryzowała

No dobrze, przyjrzyjmy się samej syntezie. Wszystko zaczyna się dosyć niepozornie…

Lakton 2 został poddany reakcji addycji związku metaloorganicznego i wynik tej addycji powinien nami wstrząsnąć: grupa estrowa przeżywa całą operację, a reakcji ulega wiązanie podwójne! Zauważmy, że nie mamy tutaj zwykłego wiązania C=C (w pozycji allilowej jest grupa opuszczająca) i związek metaloorganiczny też nie jest tak bardzo reaktywny (por. addycję związków miedzioorganicznych do nienasyconych związków karbonylowych). W rezultacie – zgodnie z mechanizmem S_N2‘ – najpierw powstaje nienasycony kwas 2a, który w kolejnym etapie ulega jodocyklizacji, przebiegającej zgodnie z przedstawionym mechanizmem. Popatrzcie na stereochemię tego procesu: jod zbliża się do wiązania C=C od takiej strony aby grupa karboksylowa była w stosunku do niej po przeciwnej stronie pierścienia. Tylko w takim wypadku możliwa jest cyklizacja (yep – tym razem mechanizm S_N2!). Lakton 3 następnie zredukowano, a I-rzędową grupę OH selektywnie zablokowano za pomocą odczynnika sililującego – mamy związek 4.

Alkohol 4 utleniamy, uzyskany keton 5 poddajemy reakcji z wygenerowanym związkiem ceroorganicznym i otrzymujemy alkohol allilowy 8. Dlaczego stosujemy w tym miejscu taki wyszukany metal? Keton 5 jest trochę stłoczony sterycznie, a to często generuje problemy w postaci reakcji konkurencyjnych: zamiast addycji do głosu dochodzą redukcja i enolizacja (pamiętajmy, że związki metaloorganiczne są często zasadowe). Stosowanie ceru pozwala rozwiązać niektóre z tych kłopotów i pewnie tak było tym razem.

W kolejnym etapie III-rzędowa grupa OH w alkoholu allilowym 8 zostaje zabezpieczona – a I-rzędową (i zabezpieczoną!) utleniono w warunkach reakcji Swerna do aldehydu 10. Przekształcenie aldehydu 10 w terminalny alkin 12 zrealizowano dzięki reakcji Ohiry-Bestmana (o której zresztą wspomniałem w ostatnim poście). Mechanizm tego przejścia możecie znaleźć tutaj.

Teraz to, co lubimy najbardziej. Związek 12 pod wpływem chlorku złota(I) skompleksowanego z fosfiną został przekształcony z dobrą wydajnością w bicykliczny keton 14. Dzieje się to mniej więcej w tak jak to pokazałem na powyższym schemacie. Karbokationy o strukturze podobnej do karbokationu 12b są dobrze znane – występują jako produkty pośrednie w przegrupowaniu pinakolowym. Jeśli sobie to uświadomimy, to wtedy przejście 12b -> 12c staje się w miarę oczywiste

Związek 14 można narysować również w ten sposób:

Co dalej?

Kolejne etapy (a nie jest ich wcale mało) to dokończenie całej syntezy. I tak – mamy najpierw ozonolizę, potem eliminację fenolanu i syntezę cyklicznego acetalu 18 katalizowaną za pomocą kompleksu europu. Eu(fod)₃ wykorzystano tutaj jako odczynnik, ale jest on również szeroko stosowany jako tzw. NMR shift reagent.
Dalej mamy redukcję ketonu i utlenianie za pomocą dimetylodioksiranu (DMDO), które prowadzi do powstania szkieletu acetalowego. Warto zastanowić się nad mechanizmem tej przemiany . Następnie grupa OTBDPS została przekształcona w pochodną hydroksyloaminy 22 w warunkach reakcji Mitsunobu.

Zamknięcie największego pierścienia nie było łatwym procesem o czym świadczy raczej średnia wydajność. Właściwie należało się tego spodziewać. Najważniejsze jest jednak to, że się udało. Ostatnie dwa etapy obejmujące utlenienie i usunięcie grupy ochronnej pozwoliły na uzyskanie sieboldyny A.

Prawda, że ładna synteza?

Na koniec – ponieważ pojawiło się tutaj wiele skrótów – mała legenda:

Zobacz podobne posty: