JOC, 2010, 75, 3125-3128.

Jakiś czas temu zastanawialiśmy się wspólnie nad retrosyntezą kwasu klawulanowego. W zaproponowanym wówczas podejściu wykorzystałem, jako jedną z reakcji kluczowych, addycję do wiązania podwójnego C=N zaktywowanego chiralną grupą sulfotlenkową. Napisałem wtedy, że ta reakcja jest ostatnimi czasy bardzo popularna. Zaraz potem – zupełnym przypadkiem – zostały opublikowane syntezy totalne trzech ciekawych związków, w których zastosowano wspomnianą addycję do wiązania C=N. Tymi związkami są Tamiflu (oseltamivir) 1, aurantioklawina 2 i 6-epi-kastanospermina 3 (o ile tak można spolszczyć nazwy tych targetów):

W czerwcowej Syntezie miesiąca przypatrzymy się bliżej syntezie totalnej Tamiflu, ponieważ jest to substancja bardzo popularna – a poza tym sama synteza pokazuje trochę ciekawej chemii.

Substratem w syntezie i początkowym źródłem chiralności jest winian dietylu (4). W pierwszym etapie dwie wolne grupy OH związku 4 wypierają metanol z acetalu 5 i w ten sposób tworzy się nowy acetal 6 – trwalszy, bo cykliczny. W kolejnym kroku związek 6 jest redukowany za pomocą glinowodorku litowego. Jest to ciekawe przekształcenie. Oczywiście spodziewamy się, że LiAlH₄ zredukuje obie grupy estrowe do alkoholu. Ale w obecności chlorku glinu otwiera się acetal i związek karbonylowy, który był jego podstawą (3-pentanon, spójrz na strukturę związku 5) ulega także redukcji. Ostatecznie dostajemy więc niesymetryczny eter 7 (z symetrycznego prekursora 6). Grupy funkcyjne zróżnicowały się i możemy działać dalej. W związku 7 łatwo można wyróżnić fragment pochodzący od układu 1,2-diolu – a skoro tak, to możemy sobie go rozszczepić za pomocą nadjodanów. W ten sposób uzyskujemy aldehyd 8, który jednak był nietrwały i musiał być od razu przekształcony w iminę 10. Siarczan miedzi(II), którego używają w tej reakcji działał pewnie jako czynnik odwadniający.

Mamy związek 10 zawierający osławione już wiązanie C=N – wobec tego można zrobić addycję nukleofila do tego wiązania. W tym wypadku addycji uległ nitrometan (a właściwie to anion powstały w wyniku jego zdeprotonowania) – jest to więc reakcja aza-Henry’ego. Dwa centra stereogeniczne obecne w związku 10 (tak – na siarce też mamy centrum chiralności) wymusiły powstanie odpowiedniej konfigurancji na nowym centrum w związku 11 (drugi diastereoizomer także powstał – ale w znacznie mniejszej ilości i dało się go odseparować).

W kolejnych etapach usunięto grupę sulfotlenkową i zainstalowano acetamid 12. Następnie alkohol 12 utleniono do aldehydu 13 za pomocą hiperwalencyjnego związku jodu. Zobaczcie co teraz się dzieje z aldehydem 13 – w ładny sposób dobudowywany jest brakujący fragment cząsteczki Tamiflu. Mechanizm tego przejścia nie jest skomplikowany:

Najpierw z nitrozwiązku generowany jest karboanion 13a, który ulega addycji w stylu Michaela do fosfonianu 14, będącym jednocześnie α,β-nienasyconym estrem. W ten sposób tworzy się nowy karboanion 13b – ale teraz ładunek ujemny sąsiaduje z grupą fosfonianową – wytworzył się więc nam reagent do reakcji Wittiga (lub jednej z jej mutacji ). A ponieważ w sąsiedztwie znajduje się grupa aldehydowa – to naturalne jest, że zawiąże się odpowiednia olefina. Całkiem sprytne, ale nie bez wady: związek 15 wytworzył się jako nieciekawa mieszanina diastereoizomerów. Gdyby nie to, to można by zredukować grupę nitrową, mieć związek docelowy i iść oglądać mecz . No cóż – tak bywa (albo i jeszcze gorzej), ale nie ma sytuacji bez wyjścia.

Tym razem to wyjście było dosyć śmierdzącą sprawą: zrobiono addycję p-toluenotiolu do nienasyconego estru 15.  Produkt takiej addycji  izomeryzował łatwiej (na centrum z podstawnikiem nitrowym) w środowisku zasadowym do pożądanego izomeru 16 niż związek 15. Jest to tzw. strategia Hayashi – gdyby to kogoś interesowało Po udanej izomeryzacji grupę nitrową zredukowano do aminy 17, a następnie usunięto siarkę i uzyskano końcowy produkt.