To moja ostatnia szansa, żeby jeszcze coś w tym miesiącu napisać A jest po temu okazja – obchodzimy bowiem dzisiaj Dzień Bociana i Dzień Bez Papierosa. Skupmy się na drugim dniu, choć ten pierwszy jest znacznie przyjemniejszy

Jadąc dzisiaj do roboty miałem okazję posłuchać Polskiego Radia, gdzie akurat w “Sygnałach dnia” wypowiadała się jakaś pani ekspert od rzucania palenia. Zainteresowała mnie szczególnie jedna rzecz – mianowicie pani ekspert oświadczyła, że obecnie dysponujemy świetnymi lekami, które ułatwiają zerwanie z paleniem. Ok, zawsze sądziłem, że poza plastrami, cukierkami i gumami do żucia zawierającymi nikotynę nie mamy żadnej farmakologii, która mogła by nam pomóc. Mówi się przecież tylko o nikotynie i o niczym więcej. W każdym razie myliłem się. Przed nami wareniklina, jeden z leków na uzależnienie nikotynowe:

Wareniklina jest częściowym agonistą receptorów nikotynowych. Oznacza to mniej więcej tyle, że lek ten wiąże się z odpowiednimi receptorami zmniejszając głód nikotynowy, ale z drugiej strony osłabia “przyjemne” efekty związane z paleniem. Silna wola w pigułce?

Wobec tego zastanówmy się jak w sensowny sposób rozgryźć tę cząsteczkę (od tego w końcu tutaj jesteśmy ).

Wydaje się oczywiste, że układ heteroaromatyczny może zostać otrzymany z odpowiedniej 1,2-diaminy aromatycznej 2, opartej na pierścieniu benzenowym. Mogłaby to być np. reakcja związku 2 z glioksalem lub innym aldehydem (ketoestrem itp.). Ciekawiej zapowiada się sprawa z drugim pierścieniem przyłączonym do układu aromatycznego. Najwygodniej było by od razu odłączyć część aromatyczną od alifatycznej. Jako strategiczną reakcję w tym podejściu zastosowałem reakcję Friedela-Craftsa. Wygląda to ciekawie, ale może być problem z wygenerowaniem dikationu 3 lub czegoś co mogło by go udawać.

Możemy również pójść “czerwoną ścieżką” i po prostu (zgodnie z klasycznymi kanonami retrosyntezy) wyciąć niepotrzebny i zawadzający atom azotu. Dostajemy w ten sposób diester 5. Problem polega na tym, że znowu musimy zrobić dyskonekcję pomiędzy układem aromatycznym a całą resztą – tyle, że teraz to już zupełnie nie wiadomo jak to wykonać. Pamiętajmy o dwóch grupach estrowych: one muszą być cis w stosunku do siebie.

Skoro nic łatwego nie przychodzi do głowy – to może te grupy estrowe na powrót ze sobą połączyć? Choćby w ten sposób:

Dzięki temu uproszczeniu (rekonekcja) uzyskujemy związek 6, który wygląda na produkt cykloaddycji Dielsa-Aldera cyklopentadienu 7 i podstawionego benzynu 8. Benzyn można wygenerować in situ na różne sposoby. Żeby nie psuć symetrii tej syntezy wybrałem do tego celu dibromopochodną 10:

Wymiana jednego z atomów bromu w związku 10 na lit powinna doprowadzić do przejściowej litopochodnej 9, która tracąc bromek litu utworzy (miejmy nadzieję) oczekiwany benzyn.

Metoda ta ma jedną podstawową zaletą – dzięki reakcji Dielsa-Aldera nie musimy martwić się o stereochemię Dibromopochodną 10 można będzie otrzymać w reakcji bromowania odpowiedniego amidu – np.  amidu 11. I te grupy ochronne pewnie na trochę zagoszczą w syntezie

Zobacz podobne posty: