OL, 2010, 12(8), 1816-1819.

Jeśli ktoś lub coś podniosło Wam dzisiaj ciśnienie, to dzisiejszy target jest właśnie dla Was. Aliskiren – lek na nadciśnienie tętnicze – którego działanie jest oparte na aktywności inhibicyjnej wobec reniny. Nie mogę Wam go przepisać, ale mogę opowiedzieć o jego syntezie zrealizowanej ostatnio w grupie profesora Stephena Hanessiana.

Strukturę aliskirenu przedstawia poniższy schemat:

Nie jest to mój ulubiony rodzaj cząsteczek, ponieważ poza układem aromatycznym nie zawiera innych pierścieni. Ma za to 4 centra stereogeniczne, których kontrola może być tutaj trudna.

Synteza tego związku pokazuje trochę ciekawej chemii. Zresztą zobaczcie sami:

Cała zabawa zaczyna się dobudowaniem do układu aromatycznego 2 optycznie wzbogaconego (ok 90% ee; można go uzyskać z 3-metylobutanalu) aldehydu 4, co prowadzi do powstania alkoholu benzylowego 5 z całkiem przyzwoitą diastereoselektywnością. Dlaczego to właśnie taki a nie inny diastereoizomer utworzył się w zdecydowanej przewadze? Wyjaśnić możemy to w prosty sposób przy wykorzystaniu starego dobrego modelu Felkina-Ahna, który mówi o indukcji asymetrycznej. Czyli o tym jak konfiguracja jednego z centrum chiralności wpływa na to jaka będzie konfiguracja na nowo powstającym centrum. Popatrzcie zresztą na obrazek:

Grupy R_S, R_M i R_L oznaczają odpowiednio podstawnik mały (S = small), średni (M = medium) i duży (L = large). Jeśli narysujemy  aldehyd 4 w odpowiednim rzucie i będziemy symulowali atak nukleofila na karbonylowy atom węgla, to okaże się, że prawdopodobieństwo tego ataku z obu stron wiązania C=O nie jest identyczne. Wydaje się oczywiste, że ze względów sterycznych nukleofil nie zbliży się do wiązania C=O od strony przestrzennie rozbudowanego podstawnika.

Teraz następuje nieoczekiwany zwrot akcji: zamiast rozbudowywać łańcuch boczny zawiązujemy duży, 9-członowy pierścień laktonowy. W tym celu przekształcamy alkohol 5 w odpowiedni ester 8. Ciekawą sprawą jest użycie tutaj chlorku kwasowego 7. Reakcja nie wyglądała w ten sposób, że wszystkie reagenty 5, 6 i 7 zmieszano w jednej kolbie. Najpierw poddano reakcji kwas 6 z chlorkiem 7, co doprowadziło do wygenerowania się in situ mieszanego bezwodnika, który to bezwodnik poddano reakcji z alkoholem 8. Grupa trichlorobenzoesanowa jest w tym bezwodniku grupą dobrze odchodzącą (lepiej stabilizowany ładunek ujemny, dzięki trzem wyciągającym elektrony atomom chloru). Fajny sposób na aktywację kwasów karboksylowych w reakcjach estryfikacji.

W kolejnym etapie dien 8 poddano reakcji RCM wobec katalizatora Grubbs’a I generacji i Ti(OiPr)₄. Czasami, jeśli substrat do metatezy może kompleksować do katalizatora Grubbs’a i w ten sposób go dezaktywować, to najpierw stosuje się tetraizopropoksytytan, który może wiązać się z olefiną i uniemożliwić jej dezaktywację katalizatora. Grunt, że działa – ale popatrzcie na czas reakcji i stężenie No cóż – to jednak 9-członowy pierścień.

Uzyskany w ten sposób lakton 9 zostaje następnie przekształcony w azirydynę 10 w katalitycznej reakcji Du Bois.

Zawiązaliśmy pierścień – no to teraz go rozwalimy. Ale za to w ładny sposób. Lakton 10 wobec kwasu trifluorooctowego  przekształca się w związek 11, według powyższego mechanizmu (zaproponowanego zresztą przez autorów pracy). Warto zauważyć, że karbokation 10a jest bardzo stabilny bo jest karbokationem benzylowym – a pierścień aromatyczny jest dwoma podstawnikami uwalniającymi elektrony.

Końcówka syntezy to otwarcie pozostałych pierścieni i dobudowanie brakujących rzeczy. Lakton 11 przekształcono w amid 13 w reakcji ze stłoczoną sterycznie aminą 12. Zapewne przeszkody przestrzenne były przyczyną niewielkiej wydajności tej reakcji. 61% brsm to propaganda sukcesu Skrót brsm możemy rozwinąć jako based on recovery starting material. Oznacza to, że 61% wydajności nie odnosi się do ilości substratu użytej w reakcji, ale pomniejszonej o ilość, którą udało się odzyskać po obróbce. Krótko mówić: jeśli wzięli do reakcji 1 mol substratu, to po reakcji udało im się odzyskać 0,27 mol nieprzereagowanego związku 11. Zatem wydajność policzyli względem 0,73 mol substratu, która rzeczywiście przereagowała. Spryciarze

Tak czy inaczej mieli związek 13 w garści W kolejnym etapie usunęli grupę zabezpieczającą z atomu azotu – i założyli nową – uzyskując pochodną 14. N-Zabezpieczona amina 14 jest aminą benzylową, a to oznacza, że można rozerwać selektywnie jedno z wiązań C–N i w ten sposób uzyskać związek 15, który jest Boc-zabezpieczonym aliskirenem. Deprotekcja przeprowadzona w standardowych warunkach daje z praktycznie ilością wydajnością końcowy aliskiren.

Zobacz podobne posty: