Jeśli mieliście kiedyś to nieszczęście i przyczepiła się do Was paskudna angina, to będziecie kojarzyli cudowne połączenie amoksycyliny z kwasem klawulanowym. Amoksycylina to antybiotyk i jeżeli przypatrzycie się bliżej strukturze tego związku, to z łatwością dostrzeżecie w niej układ β-laktamowy. Bakterie nauczyły się niszczyć pierścień β-laktamowy (przy wykorzystaniu enzymów, które nazwano β-laktamazami), czego wynikiem jest obniżenie aktywności antybiotyku – lub całkowity zanik jego skuteczności.

Na szczęście inne (poczciwe ) bakterie Streptomyces clavuligerus produkują wspomniany kwas klawulanowy, który jest inhibitorem β-laktamaz. Zdezaktywowane enzymy wolniej niszczą antybiotyk, a tym samym – pozwalają mu dłużej działać.

Rzućmy okiem na strukturę kwasu klawulanowego:

Wygląda to wszystko bardzo niepozornie, ale tak naprawdę chyba wolno nam użyć określenia: masakra Mamy dwa centra chiralności, z czego jedno jest częścią ugrupowania hemiaminalowego. Nie jestem do końca pewien czy można je w ten sposób nazwać (mamy podstawiony atom tlenu, a nie wolną grupę OH). W każdym razie nie jest ono standardowe, bo atom azotu jest podstawiony grupą acylową, a atom tlenu – częścią eteru enolu.

Syntezę totalną kwasu klawulanowego zrealizowano w latach 70-tych ubiegłego wieku i nie jest ona z rodzaju idealnych (zob. tutaj i tutaj). Wydaje się więc, że można by popracować jeszcze nad tą cząsteczką.

Wobec tego zobaczmy co można wykombinować. Oto moja pierwsza myśl:

Kwas klawulanowy 1 można uzyskać z diestru 2. Nie zastanawiamy się na razie w jaki sposób można to zrobić. Po prostu załóżmy (dla dobra sprawy ), że można. Związek 2 jest α,β-nienasyconym estrem i można sobie wyobrazić, że powstaje w wyniku wewnątrzcząsteczkowej addycji grupy OH związku 3 do zaktywowanego wiązania potrójnego (uwaga – produkty tej reakcji będą izomerami geometrycznymi E/Z). Taka addycja będzie dozwolona ze względu na reguły Baldwina (5-endo-dig), więc – punkt dla nas. Idąc dalej – możemy sobie wyobrazić, że hemiaminal 3 powstaje w wyniku cyklizacji aldehydu 4.  Związek 4 można uzyskać z propargilowej aminy 5 (właściwie jest to aminoester), którą zapewne można uzyskać w wyniku addycji alkinu do wiązania podwójnego węgiel-azot. Ostatnio tego typu reakcje są dosyć popularne – także w swoich wersjach enancjoselektywnych. W tym wypadku wybrałem chiralny sulfotlenek 8, który można przygotować z estru kwasu glioksalowego 9.

Zobacz podobne posty: