Dzisiaj bierzemy na tapetę niewinnie wyglądającą cząsteczkę, o której wiosną przypomina sobie wielu alergików. Krótko mówiąc – cetyryzyna:

W zasadzie byłaby to bardzo prosta cząsteczka gdyby nie to paskudne centrum stereogeniczne. Z jednej strony asymetryczny atom węgla jest podstawiony dwoma pierścieniami aromatycznymi i heteroatomem (azotem), co może oznaczać możliwość tworzenia stabilnego karbokationu – a tym samym łatwą racemizację. Z drugiej strony – dwa podstawniki aromatyczne są do siebie bardzo podobne pod względem przestrzennym, co z pewnością będzie utrudniało uzyskanie rozsądnej enancjoselektywności na rozważanym centrum.

Cała reszta cząsteczki jest dosyć standardowa i łatwo możemy w niej wyróżnić elementy pochodzące od potencjalnych substratów – tzn. od piperazyny, oksiranu i estru kwasu bromooctowego:

Retrosynteza cetyryzyny powinna być więc dosyć prosta:

Związek docelowy 1 może być otrzymany w wyniku hydrolizy estru metylowego 2. Ester 2 uzyskamy w wyniku reakcji Williamsona syntezy eterów z bromooctanu metylu i alkoholu 3. W tym etapie należy uważać na możliwe reakcje konkurencyjne tzn. na transestryfikację i usunięcie kwaśnego atomu wodoru α (zielona droga – dobra; czerwone – złe):

Wracając do retrosyntezy… związek 3 spróbujemy uzyskać z cyklicznej diaminy 4 i tlenku etylenu (oksiranu). Dyskonekcja wiązania C-N w związku 4 prowadzi do syntonów A i B, za którymi kryją się różne równoważniki syntetyczne. B może być po prostu piperazyną, a synton A – ketonem bądź tosylanem (wówczas substytucja tosylanu będzie przebiegała zgodnie z mechanizmem S_N1).

Nie tak trudno wyobrazić sobie inną drogą do związku 4:

Aminę 6 (w postaci tosylamidu) można zsyntetyzować z jako takim (bez cudów ) nadmiarem enancjomerycznym z tosyloiminy 7 i praca na ten temat została całkiem niedawno opublikowana.

Zobacz podobne posty: