JACS, 2010, 132, 3009-3012.

W kwietniowej Syntezie miesiąca przypatrzymy się niedawno opublikowanej syntezie totalnej Fendlerydyny (alkaloidu wyizolowanego z drzewa Aspidosperma fendleri), zrealizowanej przez zespół Dale’a L. Bogera (nie zgadniecie – ze Scripps). Wzór strukturalny tego produktu naturalnego dobitnie wskazuje na złożoność problemu:

Mamy bowiem skomplikowany układ policykliczny, cztery przyległe do siebie centra stereogeniczne (z czego dwa są czwartorzędowe) oraz charakterystyczne ugrupowanie hemiaminalowe – czyli takie, w którym na jednym atomie węgla siedzi atom azotu i atom tlenu.

To nie wszystko. Nie zapytacie dlaczego na powyższym schemacie zaznaczyłem cztery wiązania węgiel-węgiel kolorem niebieskim? Ha! To cały smaczek tej syntezy. Wszystkie te wiązania zostały skonstruowane w trakcie jednego procesu, co pozwoliło na szybkie zbudowanie tak skomplikowanego układu. Zobaczmy w jaki sposób tego dokonano.

Wychodzimy z prostej pochodnej tryptaminy 2, którą najpierw zacylowano karbonylodiimidazolem (3) (CDI). CDI jest znanym reagentem sprzęgającym wykorzystywanym np. w syntezie amidów. Reakcja związku 4 z hydrazydem 5 pozwala na uzyskanie związku 6; jak widzicie grupa imidazolowa zadziałała tutaj jak grupa opuszczająca. Związek 6 poddano następnie reakcji (formalnej) dehydratacji, której produktem był związek 7 zawierający niecodzienny pierścień heterocykliczny 1,3,4-oksadiazolu. To właśnie ten pierścień odegra w syntezie decydującą rolę. Zanim jednak jego potencjał zostanie odpowiednio wykorzystany, to do aminy 7 należy przyczepić łańcuch boczny. Najpierw jednak należy go zrobić

Jest to jednak prosta chemia. Lakton 8 (można go pewnie uzyskać w reakcji Baeyera-Villigera z 1,4-cykloheksanodionu) poddano reakcji transestryfikacji z metanolem i otrzymano ester metylowy 9. Dalej – zabezpieczenie grupy OH, olefinacja Wittiga i hydroliza estru pozwoliła w końcu na uzyskanie kwasu karboksylowego 12.

Aminę 7 poddano reakcji z kwasem karboksylowym 12 wobec DMAP-u (katalizator) i odpowiedniego karbodiimidu (EDCl jako czynnik sprzęgający) uzyskując amid 13. I ten oto amid pogrzano sobie w temperaturze 180 °C, przy zastosowaniu o-dichlorobenzenu jako rozpuszczalnika, uzyskując policykliczny produkt 14 z bardzo dobrą wydajnością. I sru Szacunek nie za to, że udało się w ogóle coś takiego wymyślić, ale za to, że udało się to wymyślić i zrealizować.

Jak to się dzieje? Jaki jest mechanizm tego procesu? Wysoka temperatura i brak dwóch połączonych ze sobą atomów azotu w produkcie (mogły opuścić środowisko reakcji jako N₂) wskazują na jakieś cykloaddycje. Tak jest w istocie:

Pierwszą z nich jest zmodyfikowana cykloaddycja [4+2], której produktem jest związek 13a. On z kolei traci cząsteczkę azotu (co jest bardzo korzystne ze względu na entropię) i przekształca się w bardzo dziwny związek 13b, zawierający ujemnie i dodatnio naładowane atomy węgla. Nie będzie jednak tak dziwnie, jeśli zobaczymy, że ładunek ujemny może być stabilizowany przez sąsiednią grupę karbonylową (z ugrupowania estrowego), a ładunek dodatni może być stabilizowany wolną parą elektronową znajdującą się na atomie tlenu. Teraz już nie wygląda to tak bardzo niestabilnie. Co więcej – jeśli mamy układ 1,3-dipolarny (atom z numerem 1 ma ładunek ujemny; atom z numerem 3 – dodatni), to chętnie reaguje on z alkenami w tzw. reakcji 1,3-dipolarnej cykloaddycji. I tutaj właśnie taką sytuację mamy – związek 13b ulega takiej przemianie, co prowadzi do powstania adduktu 14.

Ok – nacieszyliśmy się fajną reakcją, ale co dalej? Najpierw ester 14 przekształcamy w nitryl 15 – reakcja z amoniakiem daje amid, który można odwodnić do nitrylu za pomocą bezwodnika trifluorooctowego (TFAA). W kolejnym etapie mamy do czynienia z deprotekcją grupy sililowej połączoną z czymś w rodzaju transeteryfikacji. Grupę TBS odbezpieczono tutaj ciekawym reagentem – kompleksem pirydyny i fluorowodoru, ponieważ zastosowanie w tym przypadku bardziej konwencjonalnych reagentów prowadziło tylko do deprotekcji – transeteryfikacji nie obserwowano. Cyjanohydrynę 16 zredukowano do alkoholu 17 za pomocą Na-selectridu (coś jak L-selectrid – tylko, że z sodem). Ten etap wymaga również komentarza, bo na pierwszy rzut oka nie bardzo widać dlaczego to tak się dzieje. Otóż, reakcja cyjanowodoru z ketonami jest odwracalna. Powiedzmy, że poddajemy związek 16 reakcji w takich warunkach, w których niewielka ilość substratu przekształca się w keton i cyjanowodór (oczywiście wszystko jest w stanie równowagi). I właśnie tę niewielką ilość ketonu nieodwracalnie redukujemy do alkoholu 17. Tak to mniej więcej działa.

Następnie chcemy w ogóle wywalić alkohol. Można to zrobić w klasycznej już deoksygenacji Bartona: najpierw alkohol 17 przekształcamy w ksantogenian 18, poddajemy wolnorodnikowej reakcji i uzyskujemy związek 19.

Szkielet fendlerydyny już właściwie mamy – trzeba tylko powywalać resztę niepotrzebnych rzeczy, tzn. grupę karbonylową z amidu i grupę benzylową z atomu azotu. Grupę karbonylową usunięto w dwóch etapach. Najpierw amid 19 przekształcono w tioamid 20 przy zastosowaniu odczynnika Lawessona, a potem ten tioamid wyredukowano w łagodnych warunkach. Oczywiście skrót Ra-Ni nie ma nic wspólnego z radem – to tzw. nikiel Raneya. Grupę benzylową zdjęto poprzez redukcję sodem.

To naprawdę niezła praca, pokazująca w jaki sposób można wykorzystać strategię reakcji kluczowej w syntezie złożonych produktów naturalnych. Zajrzyjcie do niej w wolnej chwili

Zobacz podobne posty: