Taki właśnie tytuł nosi temat na forum, w którym jeden z użytkowników proponuje coś w rodzaju treningu umysłu. W ostatnio opublikowanym zadaniu możemy znaleźć ciekawe syntetyczne wyzwanie, a mianowicie taki oto spiro-związek:

Pierwszą myślą, jaka przyszła mi do głowy (właśnie ze względu na obecność w związku 1 układu spirocyklicznego) było przegrupowanie pinakolowe. Aby znaleźć w cząsteczce 1 jakiś retron związany z tą reakcją, musimy najpierw zainstalować dodatkową grupę karbonylową. Na przykład tak:

W ten sposób uzyskujemy keton 2, który może być otrzymany na drodze przegrupowania pinakolowego z diolu 3. Ale związek 3 nie wygląda za ciekawie. Co prawda – w porównaniu z kwasem 1 uzyskaliśmy uproszczenie trudnego spiro-układu, ale teraz mamy trzy skondensowane ze sobą pierścienie, z czego jeden jest siedmioczłonowy. Dodatkowo – diol jest podwójnie trzeciorzędowy. Ostatecznie – mimo, że widziałem drogi wyjścia z tej nieco ponurej sytuacji – postanowiłem wykorzystać mniej nieprzewidywalną reakcję kluczową (albo bardziej przewidywalną, wszystko jedno). W każdym razie chodzi o wewnątrzcząsteczkową reakcję Friedela-Craftsa (swoją drogą raz piszą, że Friedela – a raz, że Friedla… co na to komisja od nomenklatury?):

Zauważmy, że jeden z atomów połączonych z pierścieniem aromatycznym jest 4° atomem węgla. Jeżeli dokonamy dyskonekcji pomiędzy nim, a aromatem – to okazuje się, że dostaniemy w ten sposób karbokation 4, który może być wygenerowany np. z 3° alkoholu 4a. Co istotne – karbokation 4 jest trzeciorzędowy, więc ryzyko wystąpienia niekorzystnych przegrupowań jest niewielkie.

Alkohol 4a może zostać uzyskany w klasycznej reakcji Grignarda:

z bromku magnezoorganicznego 5 i ketonu 6. Związek metaloorganiczny 5 można uzyskać z odpowiedniego bromku alkilowego 7, który może zostać otrzymany na wiele sposobów – np. z alkoholu lub z allilobenzenu 8 w reakcji addycji bromowodoru w obecności nadtlenków (addycja niezgodna z regułą Markownikowa).

Keton 6 ma taki sam szkielet (jeśli chodzi o szkielet węglowy i rodzaj oraz położenie grup funkcyjnych), co bardzo łatwo dostępny salicylan metylu 10. Uwodorniając związek 10 uzyskamy alkohol 9, którego utlenienie powinno prowadzić do oczekiwanego ketonu 6. Warto zaznaczyć, że ugrupowanie estrowe reaguje znacznie wolniej z odczynnikiem Grignarda niż ugrupowanie ketonowe. Nie spodziewamy się więc wystąpienia problemu chemoselektywności. Ale:

nie zapominajmy, że związek 6 jest związkiem 1,3-dikarbonylowym. Atom wodoru pomiędzy dwiema grupami karbonylowymi będzie dosyć kwaśny. Istnieje więc obawa, że związek Grignarda przereaguje z ketonem 6 nie jak nukleofil (nie będzie addycji do wiązania C=O), ale jak zasada (oderwie czerwony proton). Żeby się przed tym zabezpieczyć, poddajmy reakcji raczej związek 11, który zamiast grupy estrowej ma zabezpieczoną grupę aldehydową. Acetal 11 można otrzymać w sposób podany poprzednio z aldehydu salicylowego 12. Dalszy plan syntezy pozostanie bez zmian. Grupa acetalowa powinna odbezpieczyć się do aldehydu (który potem trzeba będzie utlenić) na etapie reakcji Friedela-Craftsa.

Zobacz podobne posty: