Przed nami kolejna wstrząsająca cząsteczka – kwas lizergowy:

Kwas lizergowy jest prekursorem wielu ważnych produktów naturalnych wytwarzanych głównie przez grzyby (np. ergotamina 3), a także półsyntetycznych substancji o właściwościach psychoaktywnych (LSD 2) Struktury związków pokrewnych z łatwością znajdziecie na wikipedii (np. tutaj czy tutaj).

Związek 1 nie należy do najprostszych. Mamy 4 skondensowane ze sobą pierścienie, z czego dwa tworzą charakterystyczny układ indolowy. Najgorzej rzecz się ma z terminalnym pierścieniem sześcioczłonowym, ponieważ jest on w nieciekawy (albo właśnie – ciekawy) sposób sfunkcjonalizowany. Poza tym zawiera dwa, nieprzyległe do siebie, centra stereogeniczne. Oczywiście, wcale to nie oznacza, że nic nie da się zrobić. Zauważmy jedną rzecz:

Nienaturalny (ale dostępny handlowo) D-tryptofan jest blokiem budulcowym kwasu lizergowego. Można więc pokierować retrosyntezą w taki sposób, żeby na końcu dojść właśnie do D-tryptofanu. Za wiele się nie napracujemy: trzeba tylko dobudować fioletową część cząsteczki i zawiązać czerwone wiązanie

Do roboty!

Na początek uprośćmy kwas karboksylowy 1 do ketonu 5. Przejście 5 ->1 mogłoby zostać zrealizowane na kilka sposobów. Na przykład w sekwencji reakcji: redukcja ketonu do alkoholu, alkohol w tosylan, podstawienie tosylanu cyjankiem i dalej hydroliza. Inną możliwością jest olefinacja Wittiga, a potem asymetryczne hydroborowanie i utlenienie powstałego alkoholu do kwasu. Pewnie można jeszcze inaczej.

Keton 5 zawiera klasyczny układ cyklicznego enonu, który może być uzyskany w wewnątrzcząsteczkowej kondensacji Dieckmanna związku dikarbonylowego 6. W ketonie 6 łatwo możemy wyróżnić trójwęglowy fragment, siedzący na atomie azotu. Fragment ten może zostać wyprowadzony z pochodnej acetonu (np. bromoacetonu). Alkilowanie aminy 8 w warunkach reakcji Eschweilera-Clarke’a prowadzi do związku 7.

Związek 8 wydaje się być produktem wewnątrzcząsteczkowej reakcji Friedela-Craftsa D-tryptofanu. Ale czy na pewno?

Z dużym prawdopodobieństwem można powiedzieć, że jednak nie. Powinniśmy się raczej spodziewać ataku na pozycję 2 lub 3 pierścienia indolowego.

Zmodyfikujmy nieco naszą strategię i odwróćmy kolejność zdarzeń – tzn. najpierw dokonajmy dyskonekcji wiązania pomiędzy układem indolowym a cyklicznym enonem, a dopiero potem zajmijmy się samym układem α,β-nienasyconym.

Zastosowanie w tym celu reakcji Hecka i kondensacji Dieckmanna w ładny sposób upraszcza strukturę 5 do pochodnej jodotryptofanu 12. Związek 13, który jest strukturalnie zbliżony do związku 12 (różnica polega m.in. na przeciwnej konfiguracji centrum stereogenicznego) jest znany:

i został wykorzystany w syntezie totalnej produktu naturalnego, którego angielska nazwa brzmi clavicipitic acid (kwas klawicipitowy?… czy jakoś tak )

Zobacz podobne posty: