Wiosna nie jest moją ulubioną porą roku. Skoro jednak niestety musi przyjść, to znajdźmy w niej jakieś dobre strony. Na przykład przebiśniegi. A jak przebiśniegi – to i galantaminę:

Galantamina jest alkaloidem występującym w cebulkach przebiśniegów (śnieżyczka przebiśnieg; Galanthus nivalis). Związek ten wykazuje aktywność inhibicyjną wobec acetylocholinoesterazy i jest wykorzystywany w objawowym leczeniu chorób układu nerwowego (np. choroby Alzheimera). U osób zdrowych poprawia pamięć, choć spożywanie cebulek przebiśniegów to raczej kiepski pomysł Warto również zwrócić uwagę na to, że galantamina spełnia regułę morfinową.

Spróbujmy rozwalić tę cząsteczkę

Galantamina jest trudnym targetem ze względu na tetracykliczny układ 7,6,5,6 i na 4° centrum stereogeniczne. Największy pierścień siedmoczłonowy możemy jednak  spróbować zawiązać w użytecznej w tego typu sytuacjach reakcji cyklizacji Picteta-Spenglera. Łatwo zauważyć, że uzyskana w ten sposób pochodna 2 jest oparta na szkielecie benzofuranu, co można bezlitośnie wykorzystać. Jakimś pomysłem będzie więc próba związania pierścienia sześcioczłonowego związku 2 w reakcji cykloaddycji Dielsa-Aldera pomiędzy prostym benzofuranem 3 a dienem 4. Wygląda to prosto i pięknie, ale… No właśnie: furan jest układem bardzo bogatym w elektrony i chętniej spełni rolę dienu w reakcji cykloaddycji [4+2], niż dienofila. Nie wiem czy takiej samej reaktywności należy spodziewać się w przypadku benzofuranów, ale należy wziąć pod uwagę możliwość powstania produktu 5.

Istnieją oczywiście inne możliwości. Zauważmy, że w najbliższym sąsiedztwie wspomnianego już 4° centrum stereogenicznego znajduje się wiązanie podwójne. Stwarza to pewne możliwości. Po ogładzeniu struktury związku 2 do związku 5, postanowiłem przeprowadzić cyklizację na drodze wolnorodnikowej (wolny rodnik 7). Choć inne możliwości też będą ok (np. wewnątrzcząsteczkowa reakcja Michaela). Co istotne – proponowana przeze mnie cyklizacja jest zgodna z regułami Baldwina. Z drugiej strony nie można wykluczyć powstawania produktu ubocznego (5-exo-dig), który jest również dozwolony:

Trudno przewidzieć wynik stereochemiczny takiej cyklizacji, ale wydaje się, że im bardziej rozbudowana przestrzennie będzie grupa ochronna założona grupę OH, tym większa szansa, że grupa CH₂CO₂Me będzie trans w stosunku do zabezpieczonej grupy OH. Grupę benzylową wybrałem raczej z sentymentu ; pewnie równie dobra (jeśli nie lepsza) okazała by się TBDPS czy coś w tym rodzaju.

Wolny rodnik można wygenerować z jodopochodnej  8 przy zastosowaniu AIBN-u i wodorku tributylocyny.  Alkin 8 mógłby zostać otrzymany z odpowiedniego aldehydu 9 – a ten w wyniku jodocyklizacji fenolu 10. Zmiana stereochemii w związku 8, w porównaniu ze związkiem 6 jest nieprzypadkowa: jodocyklizację można zastosować tylko wtedy gdy atom tlenu i atom jodu są trans w stosunku do siebie.

Alken 10 można otrzymać z ketonu 11 za pomocą jakiejś olefinacji – tzn. takiej, która będzie dawała pożądany izomer. Keton 11 może zostać uzyskany z fenolu 12 różnymi drogami. Obiecujące może się okazać zwłaszcza wykorzystanie przegrupowania Fries’a w tej transformacji.

Zobacz podobne posty: