Skonstruowano z trudem pierścień, potem go zniszczono – ale tylko po to, żeby zaraz utworzyć nowy. Jest to więc klasyczna strategia rekonekcji. Przekształcenie związku 8 w 9 nie jest oczywiste, jak się na to patrzy po raz pierwszy. Otóż moim zdaniem diketon 8 najpierw zostaje przekształcony w eter enolu 8a. Regioselektywność deprotonowania atomów wodoru α w związku 8 jest spowodowana dużym stłoczeniem sterycznym aminy (diizopropyloetyloamina, DIPEA). Eter enolu 8a jest klasycznie bromowany za pomocą NBS-u i w ten sposób powstaje bromoketon 8b, który może dalej ulegać enolizacji. Związek 8b prawdopodobnie jest przekształcany w eter enolu 8c. Oczywiście bardziej kwaśne są protony z ugrupowania -CH₂Br – ale widocznie ich oderwanie nie prowadzi tak łatwo do powstania eteru. Enol 8c pod wpływem krzemionki ulega wewnątrzcząsteczkowej reakcji aldolowej w stylu Mukayiamy. Ten fakt jest akurat znany

W dalszej kolejności jeden z atomów bromu (α do grupy karbonylowej) jest podmieniony jonem chlorkowym, zdjęto również zabezpieczenie z grupy OH. Trzeciorzędową grupę OH z diolu 10 próbowano wyeliminować z cząsteczki na drodze dehydratacji, ale nie było to takie proste. Ostatecznie, użycie chlorku sulfurylu wobec sit molekularnych i 2,6-lutydyny jako zasady doprowadziło do powstania chlorocyklopentenu 11. Jak widzicie, nie wszystkie alkohole trzeciorzędowe odwadniają się bardzo łatwo

Czas na wprowadzenie pierwszego ugrupowania guanidynowego. Grupa karbonylowa mogłaby w tej operacji przeszkodzić, więc trzeba ją zabezpieczyć. Cały świat zrobiłby to , ale nie on, nie Phil Baran (o tym dlaczego tak woli będzie okazja jeszcze napisać, ten facet nie pozwoli nam długo czekać na kolejną syntezę).  On woli zredukować keton 11 do alkoholu 12 i na ten związek podziałać reagentem 13. Utworzoną w ten sposób guanidynę 14 utlenia hiperwalencyjnym jodanem do ketonu 15. Odbywa się to z równoczesną i wewnątrzcząsteczkową addycją typu Michaela (spójrzcie na stereochemię). W kolejnym etapie atom chloru w związku 15 ulega podstawieniu diformyloamidkiem sodu. Ciekawy reagent, który jest (jak to za chwilę zobaczymy) ekwiwalentem syntetycznym silnie zasadowego jonu amidkowego NH₂^-.

Grupy zabezpieczające w związku 16 zdjęto za pomocą kwasu trifluorooctowego (przeciwjonami są jony trifluorooctanowe; grupa aminowa w pozycji α do grupy karbonylowej musi być sprotonowana) i powstający przejściowo związek 17 utleniono – uwaga – pikolinianem srebra(II) – do hemiaminalu 18. Niezła rzecz, co nie? Tyle rzeczy mogło się tutaj wydarzyć – a tu proszę. W kolejnym etapie wprowadzamy drugie ugrupowanie guanidynowe w reakcji z cyjanamidem. Ciekawe jest tutaj użycie solanki jako rozpuszczalnika: duże stężenie jonów chlorkowych zapobiegało podstawieniu labilnego atomu chloru. Ciekawy trik Związek 19 jest następnie bromowany i uzyskuje się bromopochodną 20.

Zgodnie z planem syntezy kolejnym etapem powinna być aromatyczna substytucja nukleofilowa: atom bromu należało podstawić pochodną pirolu. Para elektronowa atomu azotu w cząsteczce pirolu jest jednak częścią sekstetu aromatycznego i należy się spodziewać takiej reaktywności. No chyba, żeby najpierw oderwać atom wodoru z grupy N-H. Te opcje w tym przypadku nie zadziałały i należało zbudować pierścień pirolu od nowa.

Bromopochodną 20 poddano reakcji ze związkiem 21, który jest właściwie ekwiwalentem syntetycznym układu pirolu i w operacji typu one-pot (czyli wszystko w jednym garze) uzyskano N-podstawiony pirol 24. Kolejna reakcja typu one-pot pozwoliła na uzyskanie ze związku 24 docelowej palau’aminy 1. Najpierw grupy azydkowe zredukowano do grup aminowych na drodze wodorowania (którego raczej katalitycznym byśmy nie nazwali), potem jedną z grup aminowych poddano sprzęganiu z grupą COOH, co doprowadziło do powstania makrocyklicznego amidu 26. Amid ten, pod wpływem kwasu trifluorooctowego (chyba bardzo lubią ten kwas… albo to jedyny kwas jaki posiadają) ulega cyklizacji do palau’aminy 1.

Podsumowując – 25 etapów i sumaryczna wydajność 0.015%… Bitwa stoczona z tą cząsteczką była ciężka. Ale zwycięzców czeka teraz fortuna i chwała. To nie koniec: zapowiadają już wersję enencjoselektywną i na większą skalę.

Dobrze wiedzieć, że niektórym to jednak syntezy wychodzą…

Zobacz podobne posty:

Pages: 1 2