Angew. Chem. Int. Ed., 2010, 49, 1095-1098.

Pojawienie się syntezy totalnej zrealizowanej przez zespół Phila S. Barana (Scripps Institute) w Syntezie miesiąca było tylko kwestią czasu. I oto ten dzień nadszedł. Jedno słowo, po którym wszystko stanie się jasne – Palau’amina:

Palau’amina jest toksycznym alkaloidem wyizolowanym po raz pierwszy w 1993 roku z gąbek morskich z gatunku Stylotella agminata występujących w okolicach Palau. Pochodzenie nazwy cząsteczki jest więc już jasne.

W 2007 roku (po 14 latach od wyizolowania) ustalono w końcu strukturę palau’aminy. Akurat w tym czasie zacząłem się bardziej interesować syntezą totalną i pamiętam, że sprawa ta była dosyć mocno nagłośniona. W zeszłym roku zrealizowano wreszcie syntezę tej substancji. Nie było łatwo, ale ten, który tego dokonał, jest o krok bliżej od Nagrody Nobla. Myślę, że to nie jest przesada.

Struktura cząsteczki jest niezwykła. Składa się na nią silnie naprężony układ policykliczny, 8 centrów stereogenicznych i 9 atomów azotu, z których 6 wchodzi w skład dwóch ciekawych (i bardzo popularnych w związkach pochodzenia naturalnego) układów guanidynowych:

Retrosynteza, w pewnych jej aspektach, nie jest skomplikowana:

Wyróżnione kolorem czerwonym wiązanie w związku 1 może zostać skonstruowane na drodze wewnątrzcząsteczkowej reakcji makrocyklicznego amidu A. Ten z kolei może zostać uzyskany w klasyczny sposób ze związku B. Dodatkowo na tym etapie  uproszczony zostaje 9-członowy pierścień. Kwas karboksylowy B można uzyskać w reakcji aromatycznej substytucji nukleofilowej  bromopochodnej C i podstawionego pirolu. Substancje podobne do związku C były już wcześniej otrzymywane.

Przytoczona na samym początku wpisu praca nie pokazuje całej syntezy, lecz tylko końcowe etapy (od znanej już wcześniej pochodnej; ostatni schemat). Dobrze jednak mieć w jednym miejscu kompletny sposób otrzymywania tak ciekawego związku. Poszperałem więc trochę w literaturze i mam przyjemność zaprezentować Wam pełną syntezę totalną palau’aminy.

Pierwszym etapem syntezy jest reakcja cykloaddycji Dielsa-Aldera fumaranu dimetylu (3) do dienu 2. Stereochemiczny wynik tej reakcji (grupa OTIPS jest cis w stosunku do znajdującej się obok grupy estrowej) wynika z endo selektywności reakcji cykloaddycji. Diester 4 zredukowano następnie do diolu, który przekształcono w w mesylan 5. Grupy mesylowe są grupami dobrze odchodzącymi i bez problemu podstawiono je jonami azydkowymi. Sililowe zabezpieczenie z grupy OH zdjęto za pomocą fluorku tetrabutyloamoniowego uzyskując alkohol 6. Ta 5 etapowa procedura została przeprowadzona z 64%-ową wydajnością (co daje ok. 90% na pojedynczy etap).

W kolejnym kroku alkohol został zabezpieczony chlorkiem p-metoksybenzylowym dając eter 7 (używają tam TBAI, czyli jodku tetrabutyloamoniowego; najprawdopodobniej jon jodkowy – dobry nukleofil – działa tutaj jako katalizator), który poddano ozonolizie – co doprowadziło (z dobrą wydajnością) do powstania diketonu 8.

Zobacz podobne posty:

Pages: 1 2