Dzisiaj (w końcu!) rozgryziemy sobie jakąś cząsteczkę. Wybrałem na tę okazję składnik aktywny Pyralginy – a mianowicie – metamizol (właściwie Pyralgina zawiera sól sodową metamizolu). Na poniższym rysunku możecie zobaczyć jak wygląda metamizol w formie kwasowej:

To co lubimy najbardziej: małe toto i napakowane grupami funkcyjnymi tak, że nie wiadomo od czego zacząć Mamy więc pięcioczłonowy pierścień heterocykliczny z dwoma podstawionymi atomami azotu. Przypomina to wszystko szkielet pirazolu. Ponadto mamy coś w rodzaju ugrupowania amidowego, enaminę i alifatyczny kwas sulfonowy (co jest raczej rzadkim zjawiskiem). Żeby było ciekawiej – atom węgla, na którym siedzi kwas sulfonowy jest również podstawiony atomem azotu.

Zanim przejdziemy do analizy TM, to może warto jeszcze powiedzieć, że stosowanie metamizolu wywołuje pewne kontrowersje i w niektórych krajach wycofano go z lecznictwa. Wiąże się to z ryzykiem wystąpienia agranulocytozy. Pamiętam, że kilka lat temu w Polsce ciężko było dostać Pyralginę bez recepty; teraz chyba jest to możliwe.

Moje podejście do syntezy metamizolu jest następujące:

Pierwszym problemem jest rozprawienie się z funkcją kwasu sulfonowego. Okazuje się, że można tę funkcję wprowadzić na drodze utleniania tiolu bądź sulfidu. Przypuszczam, że związek A z grupą sulfidową będzie jednak trwalszy i dlatego właśnie postanowiłem ją wykorzystać. Osobną kwestią będzie również dobór odpowiedniej grupy R.

W dalszej kolejności ze związku A należy usunąć oba atomy azotu. Najpierw jednak  warto z jednego z nich zdjąć podstawnik. W tym wypadku najłatwiej jest pozbyć się grupy metylowej. Dochodzimy w ten sposób do związku B, który może powstać ze związku C i dostępnej fenylohydrazyny. Związek C to natomiast pochodna acetylooctanu etylu. Można spróbować go uzyskać z bromopochodnej D, a tę – w reakcji bromowania acetylooctanu etylu, w warunkach kwaśnych.

Synteza związku 1 mogłaby wyglądać tak:

β-Ketoester 2 przekształcamy w bromopochodną 3. Atom bromu podstawiamy atomem azotu pochodzącym z aminy 4 i uzyskujemy związek 5. Pojawia się tu jednak problem chemoselektywności: amina może przecież oderwać bardzo kwaśny proton α albo przereagować z grupą karbonylową bądź z grupę estrową. Być może wystarczy dobranie odpowiednich warunków, ale może będzie konieczne wprowadzenie grup zabezpieczających aby te przeszkody ominąć.

Związek 4 można spróbować uzyskać z metyloaminy:

Kolejne etapy są następujące:

Związek 5 poddajemy reakcji z fenylohydrazyną (8). Wydaje się prawdopodobne, że grupa NH₂ przereaguje z ketonem, a utworzony początkowo fenylohydrazon zizomeryzuje do α,β-nienasyconego estru. Wtedy to drugi atom azotu będzie mógł zaatakować grupę estrową.

Prawdopodobnie najbardziej kwaśnym protonem w związku 9 jest proton połączony z atomem azotu. Można więc go usunąć za pomocą silnej zasady i zalkilować jodkiem metylu uzyskując pochodną 10. Utlenienie związku 10 (lub rozszczepienie tiolu i następcze utlenienie) powinno doprowadzić do metamizolu 1.

Jest tu trochę słabych punktów… ale (żeby się usprawiedliwić) to powiem, że cząsteczka docelowa też do najprostszych nie należy Mimo, że jest taka mała.

Zobacz podobne posty:

Loperamid, Trzymanie w ryzach, Retrosyntezą w łupież, Savella (Milnacipran), Kwas klawulanowy, W poszukiwaniu strategicznej dyskonekcji