OL, 2009, 11, 5554-5557.

Nowy Rok trzeba zainaugurować jakąś naprawdę dobrą syntezą totalną. W styczniowym wydaniu Syntezy miesiąca będziecie mogli przeczytać o syntezie likoposerraminy C (ang. lycoposerramine C) 1. Struktura tego związku jest przedstawiona na poniższym schemacie:

Jak łatwo zauważyć, wzór strukturalny dzisiejszej TM przypomina inny, dobrze znany produkt naturalny – fawcettiminę.

Likoposerramina C została wyizolowana w 2002 roku z widłaka z gatunku Lycopodium serratum i wykazuje aktywność inhibicyjną wobec acetylocholinoestrazy (trudne słowo, którego znajomością można pochwalić się na jakimś seminarium czy w innym równie dziwnym miejscu ).

Poskładanie do kupy tej cząsteczki to nie lada wyzwanie – zwłaszcza, że zawiera kilka ciekawych elementów strukturalnych. Oczywiście na pierwszym planie mamy policykliczny układ, który sam w sobie jest trudny i cztery centra stereogeniczne. Jedno z nich jest szczególne – mam na myśli to, w którym atom węgla łączy się z atomem tlenu i atomem azotu (jest to układ hemiaminalowy).

Substratem w syntezie jest optycznie czysty oksazolidynon 3, w którym łańcuch boczny wychodzący z pierścienia heterocyklicznego pochodzi od kwasu krotonowego. Związek 3 jest allilowany za pomocą trimetyloallilosilanu (4), trochę w stylu reakcji Michaela. Procedura to nosi nazwę allilowania Hosomi-Sakurai. Obecność w cząsteczce substratu centrum stereogenicznego, o określonej konfiguracji, wpływa na konfigurację powstającego we wspomnianej reakcji nowego centrum. Mamy więc tu do czynienia z indukcją asymetryczną. Co więcej – w kolejnym etapie następuje usunięcie pierścienia heterocyklicznego z pierwotnym centrum stereogenicznym; oksazolidynon spełniał więc funkcję pomocnika chiralnego. Związek 6 jest N-metoksyamidem. N-Metoksyamidy występują również pod nazwą amidów Weinreba i są często stosowanymi reagentami w syntezie ketonów. Zaraz zresztą zobaczymy w jaki sposób ich się używa:

Amid Weinreba 6 w reakcji ze związkiem Grignarda wygenerowanym z chlorku izopropylomegnezowego i alkinu 7 daje z ilościową wydajnością nienasycony keton 8.

Keton 8 ulega w następnym etapie reakcji z boranem – dodajmy, że jest to pierwsza z serii reakcja z boranem w tej syntezie. W tym wypadku jest to kompleks boranu i siarczku dimetylu. Katalizatorem reakcji jest optycznie aktywny reagent CBS (Corey-Bakshi-Shibata). Zachodzi enancjoselektywna reakcja redukcji grupy karbonylowej do grupy OH. Warto jednak zauważyć, że substrat 8 zawiera również dwa wiązania nienasycone węgiel-węgiel, które są zachowane w produkcie 9. Grupa OH jest w kolejnym etapie zabezpieczona (TIPS to grupa triizopropylosililowa) do związku 10. Używana w tej reakcji zasada – 2,6-lutydyna – to pochodna pirydyny.

Czas na związanie pierścienia. I to nie jednego, lecz dwóch na raz. Związek 10 w reakcji (zwanej reakcją syntezy cyklopentenonów Pausona-Khanda) z Co₂(CO)₈ i tlenkiem węgla daje bicykliczny związek 11. Sposób powstania tego układu tłumaczy niebieska ramka (retrosyntetycznie ważne jest wiązanie znajdujące się naprzeciwko grupy karbonylowej w produkcie). Keton 11 w drugiej już asymetrycznej redukcji za pomocą boranu daje alkohol allilowy 12 (i tym razem wiązanie podwójne węgiel-węgiel zostało zachowane).

W następnym etapie alkohol 12 jest najpierw przekształcany w alkoholan (nie wiem tylko dlaczego potrzebne były do tego aż dwa wodorki – sodu i potasu – na raz), który ulega addycji (bardzo podobnej do addycji Michaela) do sulfotlenku 13. Uzyskany addukt 14 może w podwyższonej temperaturze tracić PhSOH i przechodzić w odpowiedni alken. I to się dzieje w tym wypadku – otrzymujemy bowiem najpierw eter 14a. Ale jak się przyjrzeć strukturze tego związku, to z łatwością można dostrzec w nim charakterystyczny element strukturalny eteru allilowo-winylowego. W wysokiej temperaturze taki eter ulegnie przegrupowaniu [3,3] sigmatropowemu Claisena dając aldehyd 15.

Zobacz podobne posty:

Synteza z Antypodów, Johimbina, Amabilina, Ciężkie rzemiosło, A jednak innym się udaje, [...] doktora House’a

Pages: 1 2