Możecie sobie wstawić dowolne słowo. Może to być pokusa doktora House’a, inspiracja, przekleństwo czy paliwo W każdym razie chodzi o Vicodin.

Ogólnie rzecz biorąc nie jestem fanem seriali. Głównie dlatego, że nie mam czasu ich oglądać No i są nudne. Ale muszę przyznać, że Doktor House mnie bawi Wobec tego kwestią czasu było pojawienie się składnika aktywnego leku Vicodin w roli TM na moim blogu. Ta chwila właśnie nadeszła. Naszym bohaterem będzie hydrokodon 1:

Hydrokodon jest półsyntetycznym opioidem wykazującym działanie przeciwbólowe. To plus. Minusem jest to, że powoduje uzależnienie.

Strukturalnie, hydrokodon jest podobny do innych członków rodziny opioidów takich jak morfina, kodeina czy heroina. Łatwo zidentyfikować we wzorze strukturalnym naszego dzisiejszego targetu charakterystyczny motyw strukturalny, o którym mówi tzw. reguła morfinowa:

No dobra: trzeba jakoś zabrać się do tej bestyjki. Sprawa nie była wcale taka łatwa i banalna, jak to sobie początkowo wyobrażałem. Udało mi się jednak zrobić retrosyntezę i sądzę, że wykazuje ona jakiś stopień racjonalności. W każdym razie koncepcja jest moim zdaniem słuszna, ale wszystko (jak zwykle) rozbija się o szczegóły.

Pierwszym uproszczeniem jest dyskonekcja wiązania węgiel-tlen w pierścieniu pięcioczłonowym. Dodatkowo możemy uprościć zawierający azot pierścień sześcioczłonowy. Uzyskujemy w ten sposób pochodną A. Inwersja konfiguracji na α-atomie węgla (w stosunku do grupy karbonylowej) oraz usunięcie azotu z cząsteczki prowadzą do związku B, w którym jeden z podstawników X i podstawnik wiążący grupę karbonylową są trans względem siebie. Umożliwia to zastosowanie addycji typu Michaela, jako reakcji kluczowej.

Dalej następuje seria klasycznych chemii. Wykorzystanie reakcji annulacji Robinsona do dyskonekcji związku C pozwala na usunięcie jednego pierścienia, co prowadzi do związku D. Sekwencja reakcji addycji typu Michaela i cyklizacji Dieckmanna prowadzi do aromatycznej pochodnej F. Grupa acylowa w aromatycznym związku F mogłaby zostać regioselektywnie wprowadzona przy zastosowaniu przegrupowania Fries’a. Takie uproszczenie daje nam związek G, który z kolei może zostać uzyskany w reakcji ozonolizy (lub innej polegającej na zniszczeniu wiązania podwójnego węgiel-węgiel) z allilopochodnej H. Szczęśliwym zbiegiem okoliczności, pochodna H jest regioizomerem naturalnie występującego eugenolu 2:

Jest oczywiste, że związek 2 można przekształcić w potrzebną pochodną H, choć taka konwersja wcale nie musi być ani łatwa ani szybka. Eugenol jest jednak tani jak barszcz, więc można sobie na to pozwolić.

Realizacja powyższych założeń w planie syntezy nie jest jednak tak bardzo oczywista:

Estryfikacja fenolu 3 do octanu 4 i następcze przegrupowanie Friesa prowadzi do pochodnej 5 (warto zaznaczyć, że wysokie temperatury w tej reakcji sprzyjają powstawaniu regioizomeru orto; niskie temperatury i nitrobenzen jako rozpuszczalnik faworyzyją powstawanie pochodnych para podstawionych). Wolna grupa OH spełniła swoją rolę i żeby nie przeszkadzała, to przeprowadzamy ją w kolejnym etapie w eter benzylowy 6. Następnie  wiązanie podwójne przecinamy do aldehydu 6 – np. przy zastosowaniu reakcji ozonolizy (choć każda inna działająca podobnie będzie ok).

Związek 7 jest już gotowy do pierwszej cyklizacji – w warunkach zasadowych uzyskamy bicykliczną pochodną 8. Asymetryczna addycja jonu bromkowego typu Michaela (ok, nie musi być to jon bromkowy; nie będę się upierał co do wyboru grup oznaczonych w retrosyntezie jako -X) prowadzi do bromopochodnej 9. Jeśli teraz podda się tą pochodną 9 reakcji z nienasyconym ketonem 10 w warunkach zasadowych, to dojdzie do zawiązania kolejnego pierścienia.

Pora na kolejną addycję Michaela. Nukleofilem może być tutaj anion uzyskany z acetonitrylu. Przypuszczam, że produkt addycji może być od razu sfunkcjonalizowany na α-atomie węgla. W każdym razie można przejściowo powstający jon enolanowy wychwycić jako octan enolu 12 i poddać reakcji jodowania. Podobne reakcje są znane również dla eterów enoli. Kryterium wyboru odpowiedniej metody będzie więc jej stereoselektywność.

Jodopochodną 13 poddajemy następnie reakcji substytucji nukleofilowej. Celem tego działania jest odwrócenie konfiguracji na interesującym nas centrum stereogenicznym. W postałym w ten sposób tosylanie 14 usuwamy grupę benzylową (łagodną metodą wodorolizy) – powstający fenol w warunkach zasadowych utworzy jon fenolanowy, który zawiąże pierścień pięcioczłonowy. Tak uzyskujemy związek 15. Redukcja ugrupowania nitrylowego (dla pewności można zabezpieczyć grupę karbonylową) doprowadzi do powstania wolnej grupy NH₂, która w wewnątrzcząsteczkowej reakcji S_N2 utworzy brakujący pierścień sześcioczłonowy. Reakcja N-metylowania Eschweilera-Clarke’a związku 16 jest ostatnim etapem syntezy.

Zobacz podobne posty: