Org. Lett., 2009, 11, 5306-5309.

Jeśli wyczyściliście już buty i z niecierpliwością czekacie na przyjście Mikołaja, to możecie sobie ten czas oczekiwania uprzyjemnić jakąś piękną syntezą W grudniowej Syntezie miesiąca mam przyjemność zaprezentować Wam syntezę totalną produktu naturalnego – echinopiny A (ang. echinopine):

Echinopina A jest seskwiterpenoidem wyizolowanym w 2007 roku (całkiem świeża cząsteczka) z rośliny o łacińskiej nazwie Echinops spinosus. Krótki research na wikipedii ujawnił, że chodzi tu o astrowatą z rodzaju przegorzan. Rośnie trochę tego w mojej okolicy, nawet nie wiedziałem, że może się to tak nazywać

Właściwości biologiczne echinopiny są – jak na razie – nieznane. Jeśli dodać do tego niesamowitą strukturę cząsteczki (szacunek dla ludzi, którzy ją ustalili na podstawie NMRów i HRMS), to oczywistym się staje, że syntetycy potraktowali ją jako wyzwanie. Kolejny haczyk na liście completed targets może sobie postawić grupa Johanna Mulzera z Wiednia. Ci goście odwalili kawał dobrej roboty – praca, którą opublikowali pokazuje jak ciężką bitwę musieli stoczyć

Podstawą analizy retrosyntetycznej jest tym razem zaobserwowanie charakterystycznego elementu struktury TM, tzn. układu bicyklo[3.3.0]oktanu, którego synteza z taniego jak barszcz 1,5-cyklooktadienu jest dobrze znana:

Na tyle dopracowana, że znalazła swoje miejsce w zbiorze Organic Syntheses:

Wydajności tych pierwszych etapów może nie są wydajnościami naszych marzeń, ale substraty są tanie, reakcje można prowadzić na relatywnie dużą skalę i dlatego jest to do zaakceptowania. Duży, siedmioczłonowy pierścień TM postanowiono zawiązać w reakcji metatezy (RCM). Wymaga to oczywiście wprowadzenia do ketonu 5 dwóch podstawników z wiązaniami podwójnymi. Zobaczmy jaką chemię należało zastosować, aby to osiągnąć:

W pierwszym etapie jedną z grup karbonylowych przeprowadzono w ketal 6 w reakcji z glikolem etylenowym wobec kwasu p-toluenosulfonowego. Nie ma znaczenia, która grupa karbonylowa przereaguje (obie w związku 5 są identyczne) – ważne, że przereaguje jedna. Drugą poddano reakcji olefinacji Petersona wobec pochodnej krzemoorganicznej 7 uzyskując α,β-nienasycony ester 8. Grupę estrową w związku 8 wyredukowano do alkoholu allilowego 9. Być może ktoś spodziewałby się powstania aldehydu. No cóż

W każdym razie w związku 9 mamy pierwsze z dwóch koniecznych do metatezy wiązań podwójnych. To dobra wiadomość. Złe są takie, że nie jest to wiązanie terminalne i że nie posiada ono żadnej informacji stereochemicznej na atomie węgla sp² należącym do pierścienia. Każdy z tych problemów da się jednak rozwiązać:

Ugrupowanie alkoholu allilowego może zostać przekształcone w łagodnych warunkach w terminalną olefinę w reakcji z NBSH. Jest to ciekawe i użyteczne przekształcenie, którego wcześniej nie znałem. Jego istotą jest przegrupowanie [3,3] sigmatropowe Myersa – tak jak to pokazałem na poniższym schemacie:

Alkohol allilowy z NBSH w warunkach reakcji Mitsunobu tworzy najpierw pochodną 9a, która w temperaturze pokojowej rozkłada się do związku pośredniego 9b, będącego czymś w rodzaju diimidu. Wtedy następuje przegrupowanie sigmatropowe z wydzieleniem cząsteczki azotu (a więc bardzo korzystne zw względu na entropię), które prowadzi do produktu 9c. Stereochemiczny wynik tej przemiany został wyjaśniony w artykule i wynika ze stereochemii układu bicyklicznego. Nie jest to trudne do przewidzenia – proton przeskakuje z mniej sterycznie stłoczonej strony układu bicyklicznego (pamiętajmy, że nie jest on płaski).

Deprotekcja układu ketalowego związku 9c prowadzi do ketonu 10. Proste kinetyczne alkilowanie jodkiem allilu w pozycji α do grupy karbonylowej związku 10 daje pochodną 11 jako mieszaninę diastereoizomerów. Szczęśliwie okazało się, że niepożądany diastereoizomer trans mógł być epimeryzowany w izomer cis 12 pod kontrolą termodynamiczną.

Wystarczyło teraz zrobić tylko metatezę:

Zrobiono to przy wykorzystaniu katalizatora Grubbsa II generacji i uzyskano produkt cyklizacji 13. Związek 12b był również mocnym związkiem przejściowym w alternatywnej ścieżce syntezy, jednakże reakcja RCM tego związku okazała się niemożliwa. Najprawdopodobniej dodatkowa grupa metylowa powodowała zbyt duże stłoczenie steryczne i koniec. Metateza już taka jest – jak zachodzi – to zachodzi dobrze. Ale jeśli nie idzie… to nic nie poradzisz. Powiedzmy, że mam swoje doświadczenia w tej materii

Pora wprowadzić resztę brakujących elementów strukturalnych. Związek 13 w obecności silnej zasady przekształcono w triflatowy (trifluorometanosulfonianowy) eter enolu (zobaczcie, który proton został usunięty – te mostkowe naprawdę ciężko oderwać, a jeśli już się uda, to nie należy się spodziewać powstania enolanu), który ulega klasycznemu couplingowi dając ester 15. Związek ten poddano zmodyfikowanej reakcji cyklopropanacji Simmons-Smith’sa (modyfikacja Furukawy – gdyby to kogoś interesowało) co prowadziło do uzyskania związku 16, zawierającego wszystkie pierścienie jakie powinna mieć echinopina. Zwróćcie uwagę na to, które wiązanie podwójne reaguje. Epoksydacja olefiny 16 za pomocą dimetylodioksiranu (DMDO) i następcze regioselektywne otwarcie epoksydu doprowadziło do powstania diolu 17. Regioslektywność ta wynika z budowy przestrzennej epoksydu.

Utlenienie diolu 17 najpierw hiperwalencyjnym jodanem (IBX), a potem chloranem(III) sodu prowadziło do powstania oksokwasu 18, który w reakcji olefinacji Wittiga dawał upragnioną echinopinę A. Estryfikacja kwasu karboksylowego za pomocą diazometanu umożliwiła natomiast uzyskanie echinopiny B

Mam nadzieję, że ta synteza Was zadowoliła. Jest tu naprawdę kilka fajnych rzeczy, które mogą się przydać w przyszłości

Zobacz podobne posty: