Czas na retrosyntezę

Nie pisałem przez ostatnie dwa tygodnie, więc aby to Wam zrekompensować wybrałem na dzisiaj dużą i dobrze znaną cząsteczkę. Przed nami johimbina:

Johimbina jest policyklicznym (pięć pierścieni) alkaloidem, występującym w drzewie Yohimbe, opartym na motywach strukturalnych indolu (2) i tryptaminy (3). Zobaczcie też tutaj.

Właściwości biologiczne TM są interesujące, jeśli wiecie co mam na myśli. Dość powiedzieć, że johimbina jest wykorzystywana jako afrodyzjak oraz stosuje się ją w leczeniu dysfunkcji seksualnych.

Pięć skondensowanych ze sobą pierścieni nie stanowi dużego problemu w syntezie. Najtrudniejsze będzie skonstruowanie tego jednego Ale do rzeczy:

Reakcją strategiczną, w której zamierzam uzyskać wspomniany policykliczny szkielet cząsteczki jest (a jakże!) reakcja cyklizacji Picteta-Spenglera często wspominana na tym blogu. Zastosowanie tej metody pozwala na uproszczenie związku 1 przez przejściowy kation A do związku B. Ten z kolei może zostać uzyskany z łatwo dostępnej tryptaminy (3),

którą można zalkilować za pomocą złożonego związku C. Cała analiza retrosyntetyczna sprowadza się więc do zaplanowania syntezy związku C. Nie będzie to prosta sprawa – chociażby dlatego, że zawiera on cztery przyległe do siebie centra stereogeniczne. Istnieje jednak kilka mocnych reakcji, w których możemy taki układ zmontować. Wybrałem do tego celu reakcję tandemową Michaela oraz reakcję cykloaddycji Dielsa-Aldera. Na pierwszy rzut oka nie bardzo wiadomo jak te reakcje zastosować – co oczywiście nie oznacza, że nie da się tego zrobić:

Jeśli dla związku C zastosujemy uproszczenie (FGI) polegające na przekształceniu grupy OH w grupę karbonylową to dostaniemy związek D, który posiada podstawniki w pozycjach α i β w stosunku do grupy karbonylowej. Co więcej te dwa podstawniki są trans względem siebie. Oznacza to, że mogą być wprowadzone w tandemowej addycji Michaela do enonu E. To nie wszystko – pierwszy z wprowadzanych podstawników odpowiadający syntonowi “-” CH₂CHO zostanie wprowadzony w ten sposób, że znajdzie się również w pozycji trans względem grupy obecnej już w pierścieniu. Czerwona droga przedstawiona na poniższym schemacie odpada ze względów sterycznych:

I w ten sposób dzięki prostej reakcji problem relatywnej konfiguracji na trzech centrach stereogenicznych może być rozwiązany. Jednakże pozostaje nam jeszcze synteza związku  E z podstawnikiem w pozycji 4 do grupy karbonylowej. Można to znowu zrobić na kilka sposobów. Mocną strategią w takich przypadkach jest często redukcja odpowiedniego związku aromatycznego (całkowita bądź np. redukcja Bircha). Ale mamy też do dyspozycji reakcję Dielsa-Aldera:

W pierwszym kroku uprościłem enon E do fenyloselenidu F (utlenianie takiego związku prowadzi do powstania wiązania podwójnego), który może zostać uzyskany z eteru enolu G. Taki eter (bądź analogiczny związek) da się uzyskać w reakcji Dielsa-Aldera z akrylanu metylu H i dienu I. Można również spróbować redukcji Bircha bądź czegoś w tym rodzaju.

Zobaczmy jeszcze jak mogłaby wyglądać przykładowa synteza johimbiny, zgodna z przeprowadzoną retrosyntezą:

Pierwszy etap to reakcja Dielsa-Aldera – spodziewamy się, że powstanie pierścień 1,4 dipodstawiony. W kolejnym etapie eter sililowy enolu pod wpływem jonów fluorkowych (fluorki mają bardzo wysokie powinowactwo do krzemu) przekształca się w tzw. naked enolate (goły enolan ), który reaguje z PhSeCl dając selenid 7. Jego utlenienie prowadzi do powstania enonu 8. W związku 8 wiązanie podwójne jest sprzężone z dwiema grupami karbonylowymi, co mogłoby się okazać niekorzystne na etapie reakcji Michaela. Dlatego też ugrupowanie estrowe jest redukowane, a powstały aldehyd zostaje przekształcony w acetal 9. W następnym kroku mamy addycję Michaela. Syntonem grupy CH₂CHO jest tutaj związek Grignarda uzyskany z bromku allilu; syntonem grupy estrowej jest natomiast węglan dimetylu. Uzyskujemy w ten sposób addukt 11, którego redukcja prowadzi do alkoholu 12 (ponieważ grupa OH w związku 12 ma być cis do grupy estrowej, to być może taką redukcję da się poprowadzić w warunkach kontroli chelatacyjnej). Grupę allilową związku 12 przekształcamy następnie w grupę aldehydową przy wykorzystaniu sekwencji reakcji dihydroksylacji w warunkach UpJohn’a i przecięciu powstałego diolu za pomocą jodanu(VII) sodu (nadjodanu). Reakcja Picteta-Spenglera pomiędzy aldehydem 13 a tryptaminą (3) prowadzi do powstania związku 14. Deprotekcja acetalu uwalnia grupę aldehydową zdolną do reakcji z 2° aminą – co (po następczej redukcji) prowadzi do uzyskania naszej johimbiny 1.

Zobacz podobne posty: