Leki na biegunkę już od jakiegoś czasu znajdują swoje miejsce w prawie każdym bloku reklamowym. Czasami wygląda to w ten sposób: reklama jedzenia, reklama leku na biegunkę, reklama jedzenia, reklama leku na biegunkę i tak dalej To chyba jakaś kooperacja Zresztą nieważne.

Dzisiaj zajmiemy się analizą retrosyntetyczną loperamidu – substancji aktywnej występującej w wielu specyfikach łagodzących objawy biegunki. Struktura loperamidu przedstawia się następująco:

Mamy tylko jedno centrum asymetryczne (w dodatku zdaje się, że handlowy loperamid jest racematem) oraz ciekawy motyw strukturalny α,α’-difenylopodstawionego amidu. W cząsteczce występuje również ugrupowanie trzeciorzędowego alkoholu, które uprościć możemy w pierwszym etapie stosując odczynnik Grignarda:

Potrzebny związek Grignarda można otrzymać z 1-bromo-4-chlorobenzenu – atom bromu jest bardziej reaktywny w reakcji tworzenia tego typu związków metaloorganicznych. W syntezie na małą skalę używając w reakcji addycji jakiegoś chiralnego liganda możemy uzyskać taką konfigurację na centrum chiralności, jaka nam się podoba. W ten sposób upraszczamy sytuację do ketonu A, który najprościej można by otrzymać w reakcji addycji typu Michaela aminy B do 1,4-pentadien-3-onu (C). Jednak związek karbonylowy C jest dosyć niestabilny i jeśli jest potrzeba zawiązania pierścienia heterocyklicznego, takiego jak w związku A, to stosuje się inne strategie. Na przykład taką:

Wydaje się oczywiste, że związek A może powstać w reakcji hydrolizy i następczej dekarboksylacji odpowiedniego ketoestru D. Z kolei taki właśnie ketoester można otrzymać z diestru E w reakcji wewnątrzcząsteczkowej kondensacji Claisena (czyli właściwie kondensacji Dieckmanna). Istotne jest to, że w związku E możemy dokonać dwóch identycznych dyskonekcji wiązań azot-węgiel (w stylu addycji typu Michaela). Okazuje się więc, że diester E może być uzyskany z aminy B i dwóch cząsteczek akrylanu metylu.

Pora teraz zająć się aminą B na poważnie.

Można rozważyć kilka ciekawych strategii. W tym wypadku wybrałem tę na leniwego tzn. taką, w której zakładamy, że atom węgla podstawiony dwiema grupami fenylowymi będzie dostępny w substracie.

Na początek aminę B upraszczamy do alkoholu G. Alkohol G można natomiast otrzymać w reakcji otwarcia pierścienia epoksydowego I za pomocą anionu wygenerowanego z amidu H. Amid H może być zsyntetyzowany z kwasu difenylooctowego (J). Związek J można go kupić, ale można go również otrzymać:

Utlenianie benzoiny (2) prowadzi najpierw do benzilu, który w środowisku zasadowym ulega przegrupowaniu (zresztą nazywa się to właśnie przegrupowaniem benzilowym) do kwasu benzilowego (3). Jego redukcja prowadzi do kwasu difenylooctowego (4). Obie procedury są opisane w Organic Syntheses (związek 3 i związek 4).

Zobacz podobne posty: