Angew. Chem. Int. Ed., 2009, 48, 7996 – 8000.

Gdybyście mieli wymienić nazwisko jakiejś słynnej kobiety-chemika – to co przyjdzie Wam do głowy? Ok, nie mam tu na myśli Marii Curie, wolałbym jednak kogoś żywego. No i żeby ta uczona zajmowała się szeroko pojętą syntezą organiczną.

Krótko mówiąc – przenosimy się na Antypody, do Nowej Zelandii,  aby poznać panią Margaret Brimble. Może nie jest to jedyna kobieta będąca szefem dużej i prężnie działającej grupy pracującej w syntezie totalnej – ale na pewno najbardziej znana (no dobra – znam w sumie ze trzy). W listopadowej Syntezie miesiąca mam przyjemność zaprezentować Wam formalną syntezę totalną γ-rubromycyny, zrealizowaną właśnie w zespole pani Brimble.

γ-Rubromycyna nie jest prostą cząsteczką, zobaczcie sami:

Co prawda TM zawiera tylko jeden asymetryczny atom węgla, ale jest to trudne, spiroketalowe centrum, które może łatwo ulegać racemizacji. Poza tym jest tu sporo grup funkcyjnych i pierścieni (zwłaszcza pierścieni jest tutaj od diabła).

Biologia rubromycyny jest interesująca. Cząsteczka ta wykazuje właściwości antybiotyczne i przeciwnowotworowe, które wynikają po części ze zdolności inhibicyjnych jakie wykazuje wobec różnych ważnych enzymów – w szczególności wobec ludzkiej telomerazy (no i mamy powiązanie z tegorocznym medycznym Noblem).

Wspomniałem, że synteza opracowana w grupie profesor Brimble jest syntezą formalną. Oznacza to, że nie odkrywa ona nowej drogi do rubromycyny – lecz tylko do związku pośredniego (chodzi tutaj o związek 2) we wcześniej opracowanej syntezie:

Synteza związku 2 jest jednak godna naszej uwagi.

Substratem jest bromonaftochinon 3, w którym próbowano atom bromu podstawić za pomocą alkoholu allilowego (5). Efekty tych starań nie były jednak takie jak oczekiwano (uzyskiwano dość nieprzyjemną mieszaninę regioizomerów). Przyczyną tak kiepskiej reaktywności okazała się być grupa odchodząca, czyli jon bromkowy. Wymiana atomu bromu na grupę azydkową rozwiązała problem. Już na samym wstępie szacunek – wpadłby ktoś na to, że grupa azydkowa (jako całość) może być lepszą grupą odchodzącą niż jon bromkowy? Oni wpadli.

W ten właśnie sposób udało się uzyskać eter allilowo-winylowy 6, który poddano następnie przegrupowaniu Claisena. Uzyskano w ten sposób hydroksypochodną 7, którą przeprowadzono w eter etoksymetylowy 8 (czyli zabezpieczono grupę OH). Tak, wydajność związku 8 to wydajność liczona po 4 etapach (!).

Kolejny etap syntezy polegał na zredukowaniu motywu chinonowego występującego w związku 8 i przekształceniu przejściowo powstającej pochodnej hydrochinonowej w odpowiedni eter metylowy 9. Interesujące jest zwłaszcza to, że proces ten należało prowadzić nie tylko w obecności czynników redukujących – ale i w redukującej atmosferze wodoru. Widocznie związek ten może być bardzo łatwo utleniony – nawet śladami tlenu z powietrza (podobna historia już była zresztą opisywana na blogu).

Wiązanie podwójne w związku 9 było w kolejnym etapie dihydroksylowane i przecinane, co prowadziło do powstania aldehydu 10. Aldehyd 10 w reakcji ze związkiem Grignarda uzyskanym z acetylenu dawał racemiczny alkohol propargilowy 11, który stanowi pierwszą podjednostkę rubromycyny.

Czas teraz na drugą.

Spójrzcie na pierwsze przejście. Pamiętacie jak paskudnie reaguje brom z fenolem? Wystarczy jedna silnie aktywująca grupa w pierścieniu aromatycznym i możemy zapomnieć o łatwym monobromowaniu. To co w sytuacji kiedy mamy aż dwie takie grupy! A jednak okazuje się, że można. N-Bromoimid kwasu bursztynowego w DMF-ie jako źródło bromu pozwala na bardzo przyjmne przekształcenie związku 12 w pochodną 13. Popatrzcie na regioselektywność – atom bromu podstawia się w pozycję para względem grupy OH.

Synteza związku 13 to jeszcze nic, w porównaniu z następnym etapem. W poszukiwaniu mechanizmu tej reakcji będę musiał się chyba przejść do biblioteki (niech to szlag!), wygląda jednak na to, że mocnym związkiem przejściowym może być tu benzyn.

Kolejny ciekawy moment. Popatrzmy uważnie – zdejmujemy grupę ochronną ze związku 15 (w bardzo łagodnych warunkach), wykonujemy jodowanie pierścienia aromatycznego za pomocą 4°-soli amoniowej posiadającej anion międzyhalogenowy (heh, te proste reagenty), po czym znowu zakładamy na grupę OH grupę ochronną, którą przed chwilą usunęliśmy. Słaby moment syntezy, ale prawdopodobnie nie było innej możliwości. Tak czy inaczej – związek 17 jest drugą częścią składową rubromycyny. Czas więc na połączenie tych dwóch części – czyli coś, co nazywamy zwykle couplingiem:

Alkin 11 jest sprzęgany z jodopochodną 17 w reakcji typu Hecka.

Pozostaje postawić kropkę nad “i”. Wiązanie wielokrotne węgiel-węgiel w alkinie 18 jest uwodorniane na katalizatorze palladowym, a grupa -OH zostaje utleniona za pomocą hiperwalencyjnego związku jodu (IBX). Uzyskujemy w ten sposób keton 19, w którym odbezpieczamy jednocześnie dwie grupy fenolowe i następuje cyklizacja do spiroketalowego układu 20. W kolejnym etapie jedna z grup estrowych jest chemoselektywnie hydrolizowana do kwasu karboksylowego, a następnie – przy wykorzystaniu azotanu amonowo-cerowego (CAN) układ hydrochinonu jest na powrót utleniany do chinonu.

Potężna synteza, wielki szacunek dla włożonej pracy… i wiele wniosków na przyszłość

PS – Specjalne podziękowania dla Noqi (tak się to odmienia?) za to, że swoim wczorajszym mailem sprowokował mnie do napisania tego tekstu. Bo tu się dba o czytelników

PS2 – Zajrzyjcie też na totallysynthetic.com.

Zobacz podobne posty: