Jest jesień, więc powinien pojawić się jakiś temat związany z grzybami (chociaż tej jesieni grzybów – na razie – jak na lekarstwo). Początkowo myślałem o jakiejś interesującej toksynie, jednakże przez przypadek natrafiłem na taki oto związek:

Hydroksyloamina! Nie mogłem sobie tego odpuścić, chociażby ze względu na to, że pracuję z hydroksyloaminami

Angielska nazwa tego cuda to amavadin, co w języku polskim może oznaczać amawadynę. Przynajmniej takie jest moje zdanie Związek ten, jak zapewne się domyślacie występuje w grzybach. Znaleziono go w trzech gatunkach grzybów z rodzaju Amanita (czyli muchomorów), między innymi w muchomorze czerwonym (Amanita muscaria).  Amawadyna jest właściwie związkiem kompleksowym, w którym hydroksyloamina 1 pełni rolę liganda. Co zaskakujące, jonem centralnym w tym kompleksie jest wanad. Ciekawe czy amawadyna, jako związek kompleksowy, wykazuje jakieś właściwości katalityczne. Asymetryczna epoksydacja i dihydroksylacja katalizowana związkami wanadu staje się coraz bardziej popularna, tak więc sądzę, że i amawadyna zostanie pod tym kątem przebadana.

Zabierzmy się za zaplanowanie syntezy naszego TM. Kluczową rolę w strukturze cząsteczki odgrywa jej symetria (oś symetrii C₂). Z pewnością można sobie wyobrazić prostą syntezę tej substancji polegającą na dwukrotnym zalkilowaniu niepodstawionej hydroksylaminy. Dzisiaj postaram się pokazać inne podejście.

Kluczową sprawą jest wprowadzenie grupy hydroksylowej na atom azotu. Generalnie nie jest to prosta rzecz, ale istnieją pewne metody, które na to pozwalają. Jedną z nich prezentuję poniżej:

Polega ona na utlenieniu 1° lub 2° rzędowej aminy A do odpowiedniego benzoesanu hydroksyloaminy B. Są to związki stabilne, z którymi można robić ciekawe rzeczy. Prawdopodobnie można je poddać również reakcji transestryfikacji, której produktem będzie hydroksylamina C. Metoda ta będzie jedną z reakcji kluczowych w analizie retrosyntetycznej amawadyny.

Ok, pierwszym uproszczeniem będzie dyskonekcja wiązania azot-tlen, zgodnie z przedstawioną wcześniej reakcją kluczową (tak naprawdę możemy ją wykonać w dowolnym miejscy retrosyntezy). Uzyskujemy w ten sposób aminokwas D, który posiada dwie grupy karboksylowe. Układ taki może być uzyskany z heterocyklicznego związku E w reakcji ozonolizy, bądź innej polegającej np. na dihydroksylacji wiązania podwójnego i następczym rozszczepieniu diolu. Sama amina E prawdopodobnie może zostać otrzymana w wyniku częściowej redukcji 2,5-dimetylopirolu (przynajmniej jako racemat, o trans pokrewieństwie grup metylowych).

Nic nie stoi na przeszkodzie abyśmy otrzymali związek E innym sposobem. Wiązanie podwójne w takim miejscu pierścienia może zasugerować wykorzystanie reakcji metatezy, ale można również zastosować coś bardziej klasycznego:

Alken E może powstać w reakcji Shapiro z aminoketonu F. Reakcja Shapiro faworyzuje powstawanie mniej podstawionych alkenów (kontrola kinetyczna). Problemem może być tutaj niestabilość aminoketonu F (2° aminy i ketony mogą ze sobą reagować i możliwe, że grupę aminową trzeba będzie zabezpieczyć – może jednak założyć wcześniej ester hydroksyloaminy?). Związek F może powstać  w wyniku dekarboksylacji związku G. Ester G może oczywiście powstać w reakcji cyklizacji Dieckmanna. Synteza związku H będzie się opierała o reakcję addycji typu Michaela alaniny do α,β-nienasyconego estru J.

Pozostaje wyjaśnić kwestię selektywności cyklizacji Dieckmanna:

Mamy dwa kwasowe atomy wodoru. Stłoczone sterycznie i mocne zasady będą chętniej odrywały proton przy 2° atomie węgla (zielone ścieżka), co będzie prowadziło do powstania interesującego nas związku 4.

Zobacz podobne posty: