Zgodnie z obietnicą (i z swoim własnym planem) nowy wpis.

Mamy jesień – a w niektórych miejscach Polski zimę, krótko mówiąc – sezon przeziębień w pełni. Dlatego dzisiaj, wychodząc naprzeciw społecznym oczekiwaniom, zajmiemy się retrosyntezą triprolidyny – substancji aktywnej występujących w preparatach na katar (w stylu Acatar^®). Struktura tej cząsteczki jest następująca:

Na pierwszy rzut oka nie wygląda to jakoś strasznie. Mamy trójpodstawione wiązanie podwójne oraz trzeciorzędową aminę allilową. Mimo to – skonstruowanie wiązania podwójnego o odpowiedniej stereochemii jest pewnym wyzwaniem. W swoim podejściu do retrosyntezy triprolidyny postanowiłem wykorzystać do tego celu trochę chemii couplingów.

No to zaczynamy!

Triprolidyna (1) może zostać otrzymana w reakcji substytucji tosylanu A za pomocą pirolidyny. Nie jest wykluczone, że z prostą reakcją S_N2 może współzawodniczyć substytucja S_N2′ (z charakterystyczną migracją wiązania podwójnego), prawdopodobnie będzie to można jednak kontrolować. Pierścienie aromatyczne nie muszą wcale leżeć w płaszczyźnie wiązania podwójnego – a pamiętajmy, że atak na to wiązanie powinien nastąpić od góry (na orbital p).

Tak czy inaczej zakładamy, że przejście A w 1 jest wykonalne. Tosylan A da się uzyskać z odpowiedniego alkoholu, a ten z kolei – z redukcji α,β-nienasyconego estru B. Ester B jest dipodstawionym akrylanem. Fajnie było by, gdybyśmy  mogli wziąć właśnie taki prosty, niepodstawiony akrylan metylu i przyłączyć do niego oba pierścienie aromatyczne we właściwych miejscach. Perspektywa jest ciekawa, a pytanie brzmi – jak to zrobić?

Jednym z pomysłów, jaki przyszedł mi do głowy, była reakcja Hecka. A ściślej rzecz ujmując – dwie takie reakcje. Akrylan metylu w reakcji z bromopirydyną E, w warunkach reakcji Hecka, powinien dać związek D, który może dalej reagować z bromotoluenem C. Zdaję sobie jednak sprawę z tego, że wprowadzenie drugiej grupy arylowej może nie być wcale łatwe. Wymyśliłem więc alternatywną strategię.

Tym razem wprowadzamy tylko jeden podstawnik arylowy – drugi jest obecny w substracie. Wybierając reakcję Suzuki, jako metodę sprzęgania bromku winylowego G i kwasu boronowego H, zyskujemy pewność lokalizacji nowo powstałego wiązania węgiel-węgiel. Jedynym problemem jest synteza bromku winylowego o odpowiedniej stereochemii.

Tutaj może wystarczyć zastosowanie addycji typu Michaela jonu bromkowego do odpowiedniego alkinu. Ok – nie wiemy jak ustawione w stosunku do siebie (cis czy trans) w produkcie będą brom i grupa estrowa. Ale tak naprawdę nie jest to istotne (o ile powstanie jeden produkt ), ponieważ mamy możliwość wyboru substratu!. Jeśli brom ustawi się cis do grupy CO₂Me – to powinniśmy wystartować z podstawionej pirydyny, a jeśli trans – to wychodzimy ze związki I. Na poniższym schemacie zielone wzory oznaczają korzystną sytuację.

Uzyskanie odpowiedniego alkinu nie powinno stanowić większego problemu. Ciągle pamiętamy przecież o naszej ulubionej reakcji Corey’a-Fuchs’a Wystarczy użyć odpowiedniego i (co ważne) dostępnego aromatycznego aldehydu.

I jak to mówią – katar z głowy

Zobacz podobne posty: