JOC, 2009, 74, 7533 – 7535.

Okazuje się, że żeby zrobić dobrą i ciekawą syntezę totalną nie trzeba wcale wykorzystywać do tego celu chemii, której nikt nie zna W październikowej Syntezie miesiąca przypatrzymy się opublikowanej niedawno syntezie produktu naturalnego - subinkanadyny F. Strukturę tej cząsteczki przedstawiłem poniżej:

Subinkanadyna F jest naturalnie występującym alkaloidem wyizolowanym po raz pierwszy w 2002 roku z brazylijskiego drzewa występującego pod pseudonimem Aspidosperma subincanum (zobacz też tutaj). Jeśli chodzi o właściwości biologiczne tej cząsteczki, to warto zaznaczyć, że nasz dzisiejszy target wykazuje cytotoksyczność wobec pewnych linii komórek nowotworowych.

Synteza związku 1 jest – jak zaraz zobaczycie – dosyć prosta. Materiałem wyjściowym w tej syntezie jest chlorowodorek tryptaminy (2), jedyne co trzeba zrobić – to skonstruować dwa brakujące pierścienie.

Pierwszy pierścień postanowiono zawiązać przy wykorzystaniu reakcji cyklizacji Picteta-Spenglera (mam nadzieję, że zdążyliście już zauważyć jej użyteczność w syntezie heterocykli azotowych ). Jest kilka ciekawych rzeczy, o których należy tu wspomnieć. Po pierwsze – substratem jest chlorowodorek aminy. Jest mało prawdopodobne, żeby indolowy atom azotu mógł przyjąć proton – z bardzo prostego powodu – wolna para elektronowa tego atomu azotu jest zaangażowana w utworzenie układu aromatycznego (decet aromatyczny). Wobec tego to ten drugi atom azotu jest sprotonowany – a mimo to reaguje ze związkiem karbonylowym. Tak – w tej reakcji nie używają żadnej zasady. Drugą ciekawostką jest sam związek karbonylowy wykorzystywany w reakcji – bromopirogronian metylu. Jeśli możemy w reakcji cyklizacji Picteta-Spenglera stosować podstawione związki karbonylowe – to jest to naprawdę świetna sprawa, a jak widać – związek 5 uzyskano z dobrą wydajnością.

W kolejnym etapie przeprowadzono  zupełnie niezłą ekspansję dopiero co zawiązanego pierścienia sześcioczłonowego. Autorzy publikacji nie podają niestety ani mechanizmu tej przemiany, ani odnośnika do odpowiedniej literatury. Na powyższym schemacie widzicie jedną z możliwości (mojego pomysłu) powstawania produktu.

W kolejnym etapie wiązanie podwójne w związku 6 jest redukowane i tak otrzymana 2° amina reaguje z α,β-nienasyconym akrylanem metylu w reakcji typu Michaela dając addukt 8.

Związek 8 jest następnie poddawany reakcji kondensacji Dieckmanna, co prowadzi do powstania związku 9a (pozostającego w równowadze z 9b). Selektywność tego procesu jest wyjaśniona w niebieskiej ramce. Tert-butanolan jest dużą objętościowo zasadą i jeśli ma wybór – to oderwie ten proton, do którego ma łatwiejszy dostęp.

W następnych etapach ugrupowanie estrowe związku 9 jest hydrolizowane i poddawane dekarboksylacji do ketonu 10, który ulega reakcji typu reakcji aldolowej dając subinkanadynę F (1). W tej reakcji powstaje wyłącznie wiązanie podwójne o konfiguracji E.

Co prawda w przedstawionej syntezie otrzymujemy racemat, ale popatrzmy na to z innej strony: to tylko 7 etapów z łączną wydajnością 33%, bez używania drogich reagentów. Istnieje zatem realna możliwość otrzymania subinkanadyny F na dużą skalę i na którymś z etapów syntezy można zaplanować rozdział mieszaniny racemicznej.

Zobacz podobne posty:

Sposób na pierścienie, Noworoczna synteza, A jednak innym się udaje, Subinkanadyna F – nowe strategie, Trzy cylindry, Johimbina