Ostatnio gwałtownie wzrosło wśród internautów zainteresowanie propofolem:

Nic dziwnego – media donosiły, że przedawkowanie tego leku było przyczyną śmierci Michaela Jacksona. Propofol jest łagodnym lekiem usypiającym. Zobaczmy jak wygląda ta substancja:

No cóż… zdaje się, że to tylko dipodstawiony fenol. Jednakże oba podstawniki izopropylowe są w pozycji orto do grupy hydroksylowej. Możemy zastanowić się w jaki sposób zalkilować fenol, żeby pozycja para pozostała niepodstawiona.

Wydaje się, że proste alkilowanie odpada: grupy izopropylowe są dużymi podstawnikami i w pierwszej kolejności będą dążyły do zajęcia właśnie para pozycji. Wyjściem z tej sytuacji może być wprowadzenie w pozycję para podstawnika, który potem będzie można łatwo usunąć. Grupa aminowa jest pierwszą rzeczą, która powinna przyjść nam do głowy:

Propofol może być uzyskany z aminy A poprzez przekształcenie ją w sól diazoniową i podziałanie reduktorem typu H₃PO₂. Amina A mogłaby być otrzymana w reakcji alkilowania Friedla-Craftsa aminofenolu B za pomocą propenu C. Pojawiają się jednak tutaj pewne wątpliwości. Najważniejszą z nich jest regioselektywność takiej reakcji: czy podstawniki izopropylowe znajdą się w pozycji orto do grupy aminowej czy do hydroksylowej? Możemy tym wątpliwościom w pewien sposób zaradzić zakładając na grupę aminową jakąś większą grupę, jak w związku D. Jeśli będzie istniała taka taka konieczność – to fenol możemy również zabezpieczyć nieco mniejszym podstawnikiem. Związek D można otrzymać z paracetamolu E (lub można poddać reakcji sam paracetamol).

Można pomyśleć również nad innymi strategiami. Wykorzystanie nowszej chemii może nas skłonić do zastosowania związków litoorganicznych:

Propofol może być otrzymany z eteru F, który mógł powstać w reakcji uwodornienia dienu G. Dien G otrzymamy poprzez dehydratację diolu H. Ten, z kolei, może być zsyntetyzowany z litopochodnej I oraz z acetonu. Dilitopochodna może powstać z dibromoanizolu K w reakcji analogicznej do reakcji tworzenia związku Grignarda. Związek I można spróbować otrzymać z anizolu J w reakcji orto-metalacji – jednakże w tym przypadku trzeba będzie najpierw wprowadzić jeden atom litu i zrobić na nim całą chemię, a dopiero potem wprowadzić następny

Czy naprawdę synteza tak prostego 2,6-diizopropylofenolu (1) musi być tak skomplikowana? No cóż – szkolne teoretyzowanie to jedna rzecz, życie – druga. Na początek najlepiej sprawdzić czy rzeczywiście nie da się po prostu odpowiednio zalkilować fenolu. I co zabawne – da się Zrobiono to w 1956 roku w ten sposób:

Prawdopodobnie tego rodzaju alkilowanie jest procesem jonowym (jak w przegrupowaniu Friesa), ale takie wyjaśnienie zostało przedstawione przez autorów publikacji. Tak czy siak  można to zrobić. Szkoda jednak, że przez 50 lat nie zdążyło się pojawić wzmianka na ten temat w jakimś podstawowym podręczniku.

Zobacz podobne posty:

Prontosil – pierwszy antybiotyk, [...] doktora House’a, Prosto z ogrodu, Limonen, Proste i skuteczne…, Trolox, czyli anty-Clorox