Lubię ten internetowy żart o profesorze K. C. Nicolaou We wrześniowej Syntezie miesiąca zapoznamy się z epicką syntezą totalną hirsutellonu B, zrealizowaną właśnie w grupie Nicolaou. Struktura tego targetu jest bardzo ciekawa:

Jak widzicie nie są to trzy atomy węgla na krzyż, lecz coś znacznie więcej. Część cząsteczki zaznaczona kolorem szarym i opatrzona adnotacją “kaszka z mleczkiem” jest rzeczywiście kaszką z mleczkiem – mimo, że nie wygląda. Ale jak zobaczymy za moment, synteza takiego układu nie jest skomplikowana (choć pouczająca). Prawdziwym wyzwaniem jest konstrukcja 13-członowego paracyklofanowego pierścienia, oznaczonego na schemacie kolorem czerwonym. Mimo, że jest to pierścień duży – to jest również bardzo naprężony. Pamiętajmy, że pierścień benzenowy jest płaski i wszelkie próby zmiany jego geometrii są trudne.

Jest kilka możliwości zawiązania takiego układu. Można np. skonstruować układ, w którym pierścień aromatyczny zastąpiony jest odpowiednio podstawionym pierścieniem nasyconym – a następnie usiłować przeprowadzić reakcję aromatyzacji. Można również zsyntetyzować pierścień większy niż 13-członowy (z układem aromatycznym), a następnie zmniejszyć jego rozmiar. Taka strategia zaciskania pasa (jak znalazł na czas kryzysu) została właśnie wykorzystane w tej syntezie.

Powiedzmy jeszcze jednak coś o właściwościach biologicznych hirsutellonu B. Otóż jest on metabolitem grzybów Hirsutella nivea i wykazuje działanie przeciwgrzybiczne i przeciwbakteryjne. Znana jest zwłaszcza jego aktywność przeciwko prątkom gruźlicy.

No dobra, zobaczmy jak zrobić tę cząsteczkę.

Substratem w syntezie jest (+)-citronellal 2, który w reakcji typu Wittiga (podobno to olefinacja Strork’a-Zhao) zostaje przekształcony w jodopochodną 3. Kolejnym etapem jest reakcja ozonolizy, która prowadzi do aldehydu 4. Zauważcie, że rozerwaniu ulega wiązanie podwójne bogatsze w elektrony; jodek winylowy pozostaje nienaruszony. Aldehyd 4 zostaje poddany kolejnej reakcji typu Wittiga, co prowadzi do α,β-nienasyconego aldehydu 5. Wiązanie podwójne, sprzężone z grupą aldehydową jest następnie selektywnie utleniane w organokatalitycznej, asymetrycznej epoksydacji Jørgensena – co prowadzi do epoksydu 6. Związek 6 w kolejnej reakcji typu Wittiga daje α,β-nienasycony ester 7. Teraz zajmujemy się jodkiem winylowym. Zostaje on poddany couplingowi (katalizowanym przez związki miedzi) ze zwiąkiem cynoorganicznym co prowadzi powstania polienu 8.

Czas teraz na coś co nazywamy efektowną reakcją:

Związek 8 w reakcji z kwasem Lewisa daje tricykliczny związek 9.  Sposób w jaki się to dzieje został przedstawiony na niebieskiej części obrazka. Katalizowane kwasem Lewisa otwarcie pierścienia epoksydowego, połączone z atakiem jonu chlorkowego na atom krzemu prowadzi do związku 8b, który ulega wewnątrzcząsteczkowej reakcji Dielsa-Aldera i w ten sposób powstaje związek 9. Powiecie, że wydajność nie jest szokująca – ale w jednym etapie ze związku alifatycznego otrzymujemy związek tricykliczny, o takiej stereochemii, jakiej chcieliśmy. To nie jest zła reakcja.

Związek 9 jest przekształcany w eter fenylowy 10. Zwykle takie etery otrzymuje się z odpowiednich fenolanów – np. w reakcji Williamsona. Zastosowanie tej procedury w tym przypadku pewnie byłoby możliwe – ale wiązało by się z odwróceniem konfiguracji na interesującym nas centrum stereogenicznym, a tego nie chcemy. Wybrano więc dosyć niecodzienną eteryfikację Bartona. Następnie zajęto się wyróżnioną grupą estrową. Przekształcenie jej w grupę aldehydową wymagało najpierw redukcji do alkoholu za pomocą glinowodorku litu, a następnie utlenienia przy wykorzystaniu organicznego jodanu. W kolejnym etapie zaczęto dobudowywać pierścień. W tym celu grupę aldehydową związku 11 poddano reakcji ze związkiem Grignarda, a powstały drugorzędowy alkohol utleniono do ketonu 12 za pomocą nadjodanu Dess-Martina. Struktury tego utleniacza oraz TEMPO (użytego w poprzednim etapie) znajdziecie na poniższym schemacie:

W kolejnym etapie usunięto grupę zabezpieczającą ze związku 12 oraz sfunkcjonalizowano wiązanie C-H grupy benzylowej. Tajemnicze CAN użyte w tej reakcji to po prostu azotan cerowo-amonowy. Następnym krokiem było zamienienie obu grup OH na coś bardziej przydatnego – związek 13 w obecności jodku cynku i kwasu tiooctowego przekształca się w pochodną 14, zawierającą atom jodu oraz ugrupowanie tioestrowe. Ciekawa selektywność. W każdym razie związek 14 ma już wszystko czego potrzeba do zamknięcia pierścienia. Hydroliza wiązania tioestrowego w warunkach zasadowych prowadzi do anionu tiolowego, który jest alkilowany (wewnątrzcząsteczkowo) jodkiem alkilu. W ten sposób powstaje cykliczny tioeter (sulfid), który w obecności utleniaczy przekształca się w cykliczny, 14-członowy sulfon 15.

No dobra – ale jak teraz pozbyć się siarki i zmniejszyć pierścień? Odpowiedzią jest reakcja Ramberga-Bäcklunda:

Najpierw, w środowisku zasadowym, sulfon 15 jest bromowany za pomocą dibromodifluorometanu – a potem zasada robi swoje. Eliminacja SO₂ pozwala na uzyskanie związku 16. Teraz trzeba tylko zająć się szczegółami

Do związku 16, w pozycję α w stosunku do grupy karbonylowej wprowadzana jest grupa estrowa w reakcji z pochodną kwasu szczawiowego. Dalej – wiązanie podwójne związku 17 jest asymetrycznie dihydroksylowane w standardowych warunkach, co prowadzi do diolu 18. Jednakże jedną z grup OH (tę benzylową) trzeba usunąć. Okazuje się, że można to zrobić w reakcji deoksygenacji Bartona (znowu ten Barton ). Związek 18 jest poddawany reakcji z tiofosgenem, co prowadzi do tiowęglanu 18a. Ten, w wolnorodnikowej reakcji z rodnikiem Bu₃Sn• daje trwalszy rodnik benzylowy 18b i w konsekwencji alkohol 19. Grupa OH tego alkoholu jest następnie utleniania dając keton 20. Tu pojawia się pytanie – czy potrzebna była asymetryczna dihydroksylacja związku 17, skoro i tak teraz straciliśmy uzyskane w ten sposób centrum stereogeniczne? Pewnie była potrzebna

Tak czy inaczej reakcja ketonu 20 z amoniakiem daje upragniony Hirsutellon B. Co prawda wydajność ostatniego etapu nie jest wysoka – ale synteza (i to jaka!) została ukończona i tylko to się liczy

Zachęcam również do zajrzenia do oryginalnej publikacji, którą możecie znaleźć tutaj.

Zobacz podobne posty:

Sposób na pierścienie, Zingiberen, A jednak innym się udaje, Synteza prawdziwie totalna, Marchewka, jakiej nie znacie, Limonen