Dzisiaj zaplanujemy syntezę drotaweryny, substancji aktywnej preparatu No-spa^®. Już sam wzór strukturalny drotaweryny wprowadza pewną atmosferę niepokoju:

Wikipedia podaje strukturę 1a. Jeśli jednak przypatrzymy się bliżej tej strukturze, to zauważymy z łatwością, że występuje w niej raczej niecodzienne (bo na atomie azotu mamy atom wodoru) ugrupowanie enaminowe. Wydaje się, że przynajmniej w roztworze forma enaminowa powinna być w równowadze z formą iminową 1b. Tak czy inaczej skupimy się na zaplanowaniu syntezy formy iminowej 1b drotaweryny – jeśli forma enaminowa jest bardziej trwała, to zajdzie izomeryzacja.

Drotaweryna jest bardzo bliskim analogiem naturalnie występującej papaweryny 2. Nie ulega wątpliwości, że jeśli otrzymamy drotawerynę, to może ona zostać przekształcona w papawerynę w reakcji aromatyzacji.

Pierwszym pomysłem na retrosyntezę może być dyskonekcja wiązania podwójnego węgiel-azot:

Imina 1b powstanie ze związku A w wewnątrzcząsteczkowej reakcji pomiędzy grupą karbonylową a 1° grupą aminową. Otrzymanie związku A w reakcji acylowania Friedla-Craftsa może jednak być kłopotliwe. Po pierwsze niemożliwa jest bezpośrednia reakcja pomiędzy związkami B i C, ponieważ otrzymamy odpowiedni amid. Wygląda więc na to, że grupę aminową związku B należy zabezpieczyć. Z drugiej strony nawet wtedy nie możemy być pewni regioselektywności reakcji acylowania: łańcuch węglowy z grupą aminową to jednak duży podstawnik i niekoniecznie może pozwolić na wprowadzenie sąsiada. Ta metoda syntezy drotaweryny może więc nie jest zupełnie beznadziejna, ale nie jest też rewelacyjna. Postarajmy się znaleźć coś lepszego.

Zauważmy, że nasz TM jest pochodną izochinoliny. Istnieje kilka ogólnych metod syntezy związków heterocyklicznych – są metody syntezy indoli, chinolin – no i izochinolin również. W tym przypadku wykorzystamy reakcję Bischlera-Napieralskiegio, wynik retrosyntezy jest dosyć zaskakujący:

Tym razem dyskonekcji ulega jedno z wiązań wychodzących z pierścienia aromatycznego i uzyskujemy w ten sposób karbokation D (to niezupełnie dobre określenie, ale będę go tutaj używał). W syntezie Bischlera-Napieralskiego taki karbokation może zostać wygenerowany z amidu E. Można go otrzymać z substratów B i C, które w poprzednim planie syntezy nie były zbyt odpowiednie – a teraz, proszę – zrehabilitowały się

Zarówno amina B jak i chlorek kwasowy C oparte są na tym samym szkielecie węglowym, można je więc otrzymać z handlowo dostępnego kwasu 3,4-dimetoksybenzoesowego G.

Zobaczmy zresztą jak to może wyglądać:

Kwas karboksylowy 3 zostaje przedłużony o jeden atom węgla w reakcji Arndt’a-Eistert’a, a następnie zostaje przeprowadzony w chlorek kwasowy 4. Związek 4 można przekształcić w amid, a następnie zredukować do aminy 5. Reakcja pomiędzy chlorkiem kwasowym 4 a aminą 5 prowadzi do amidu 6.

Działanie środkiem odwadniającym na związek 6, prowadzi do przejściowo powstającego karbokationu 6a (dla którego można narysować drugą formę rezonansową 6b), który stabilizuje się w reakcji Friedla-Craftsa i w ten sposób uzyskujemy drotawerynę 1.

Co ciekawe i ważne, karbokation 6a może zostać otrzymany na innej drodze – np. w reakcji przegrupowania Beckmanna albo w reakcji Rittera. Być może nie ma to dużego znaczenia w tym konkretnym przypadku, ale jeśli zajdzie potrzeba syntezy analogów drotaweryny, to wówczas te reakcje mogą zostać pomysłowo wykorzystane. Kolejną istotną rzeczą jest to, że karbokation 6a jest niemal symetryczny. Aż się prosi, żeby to bezlitośnie wykorzystać

Zobacz podobne posty: