Na dobry początek nowego miesiąca proponuję przyjrzeć się kolejnej nowej  syntezie Mam nadzieję, że raz w miesiącu uda mi się wybrać coś ciekawego W lipcu rozważaliśmy Radulaninę H – dzisiaj zajmiemy się (+)-Amabiliną. Wygląda ona tak:

(+)-Amabilina jest związkiem nienaturalnym (nie występującym w przyrodzie). (-)-Amabilina to natomiast produkt naturalny wyizolowany z roślin z rodziny Amaryllidaceae (amarylkowate), który jest badany ze względu na swoje potencjalne właściwości antymalaryczne (ostatnio to bardzo modne hasło).

Nasz dzisiejszy TM nie jest cząsteczką prostą. Posiada cztery przyległe do siebie centra stereogeniczne. No i pierścienie, dokładniej mówiąc jest ich aż pięć. Syntezę tego związku opublikował w zeszłym miesiącu australijski zespół Martina Banwell’a. Ludzie z tego zespołu zajmują się wykorzystaniem procesów mikrobiologicznych w syntezie chiralnych i optycznie czystych bloków budulcowych będących substratami w syntezach złożonych cząsteczek (np. produktów naturalnych). Jednym z takich procesów jest mikrobiologiczne utlenianie (za pomocą bakterii Pseudomonas putidia) bromobenzenu 2 do optycznie czystego diolu 3:

Diol 3 jest właśnie substratem i źródłem chiralności w syntezie (+)-amabiliny (został także wykorzystany w totalnej syntezie likorycydyny). Zobaczmy jak tego dokonano.

Jak widzicie – kluczowe wiązania w tej cząsteczce zostały utworzone za pomocą ciekawie brzmiących reakcji (tyle na razie możemy o nich powiedzieć)  Za chwilę zobaczymy co się kryje za tymi nazwami. Warto zauważyć, że pierścień zaznaczony na niebiesko pochodzi właśnie od związku 3 – nic zresztą dziwnego – po co męczyć się nad dodaniem dwóch grup hydroksylowych, skoro są one dostępne w substracie Kolejne uproszczenia przedstawiają się następująco:

W pierwszych krokach retrosyntezy upraszczamy pierścienie zawierające azot, dalej:

za pomocą przegrupowania sigmatropowego pozbywamy się czwartorzędowego atomu węgla i uzyskujemy związek D, który:

może być uzyskany z dwóch bloków budulcowych w reakcji sprzęgania. Kwas boronowy F jest dostępny, związek E może być otrzymany z diolu 3 – który z założenia miał być substratem. I to jest właśnie ciekawy aspekt planowania syntezy – zaplanować ją tak, aby substratem było to, co sobie wymyśliłeś.

Zobaczmy jak to będzie po kolei.

Przejście 3 -> 4 nie było opisane w publikacji (nie jest to nowe przejście; niestety jestem chwilowo odcięty od dostępu do bazy czasopism), jasne jest jednak, że obejmowało ono przeprowadzenie diolu w acetonid (czyli ketal acetonu), a następnie dihydroksylację wiązania podwójnego. Diol 4 został selektywnie zabezpieczony grupą sililową. Zdaniem autorów publikacji powodem takiej regioselektywności reakcji jest to, że grupa OH ulegająca reakcji pochodzi od alkoholu allilowego.  Druga grupa hydroksylowa także musiała zostać zabezpieczona, a otrzymany w ten sposób związek 6 został poddany reakcji sprzęgania Suzuki-Miyaury:

Uzyskujemy w ten sposób związek 8. W następnym etapie jedna grup OH została odbezpieczona za pomocą fluorku tetrabutyloamoniowego (TBAF). Znając powinowactwo krzemu do fluoru nie możemy mieć wątpliwości, która z grup została odblokowana.

Wprowadzamy teraz czwartorzędowy atom węgla. Do tego celu postanowiono wybrać przegrupowanie [3,3]-sigmatropowe (dokładniej jest to modyfikacja przegrupowania Claisena – reakcja Eschenmosera-Claisena). Reagentem w tej reakcji jest dosyć dziwny związek zawierający trójpodstawiony atom węgla. Jest to acetal amidu – i sądzę, że w niewielkim stopniu (równowagowo) może tworzyć karbokation (stabilizowany rezonansowo). Karbokation ten – w sposób pokazany na obrazku – tworzy inny acetal amidu 9a, a następnie – poprzez utratę protonu – związek 9b, który jest eterem allilowo-winylowym i może ulec przegrupowaniu. Co ważne – w związku 10 nowo wprowadzony podstawnik wychodzi ponad płaszczyznę – dokładnie tak samo jak grupa OH w związku 9. Mamy więc tutaj do czynienia z czymś w rodzaju transferu chiralności.

Następne etapy to zabawa z przekształcaniem grup funkcyjnych. Najpierw amid 10 jest redukowany do alkoholu 11. Czynnik redukujący jest nieco wyszukany – pewnie dlatego, że w innych warunkach produktem redukcji była np. trzeciorzędowa amina. Alkohol 11 został przekształcony w jodopochodną 12, a ona – w azydek 13. Prawdopodobnie nie dało się tego zrobić z dobrą wydajnością w jednym etapie. W kolejnym kroku syntetycznym odbezpieczono grupę p-metoksybenzylową za pomocą DDQ. Pora zawiązać pierścień heterocykliczny.

Zrobiono to przy wykorzystaniu ciekawej reakcji Staudingera. Najpierw alkohol 14 przekształcono w mesylan 15, a potem na związek 15 podziałano trifenylofosfiną w środowisku wodno-THFowym. Rezultat jest co najmniej interesujący. Trifenylofosfina atakuje terminalny atom azotu w azydku 15 dzięki czemu wydziela się azot i powstaje ylid 15b. Azot jest bogaty w elektrony i może dojść do jakiejś substytucji nukleofilowej. Wewnątrzcząsteczkowe podstawienie mesylanu (grupa mesylowa jest grupą dobrze odchodzącą) jest niemożliwe (popatrzcie na ułożenie podstawników – azot nie ma szans na podejście od strony przeciwnej do grupy OMs) – ale da się to zrobić poprzez układ allilowy! Po ostatecznej hydrolizie dostajemy aminę 16.

Brakuje jeszcze tylko szcześcioczłonowego pierścienia heterocyklicznego. Został on zamknięty za pomocą reakcji Picteta-Spenglera. Amina 16 w reakcji z formaldehydem w środowisku kwaśnym daje karbokation 16b (stabilizowany rezonansowo, ponieważ na atomie azotu jest wolna para elektronowa), który może zachowywać się podobnie jak karbokation w reakcji Friedla-Craftsa. Równocześnie w warunkach reakcji zniszczeniu ulega acetonid zabezpieczający diol – jest to już jednak bez znaczenia. W ostatnim etapie wiązanie podwójne jest wysycane wodorem – a dzięki zastosowaniu słabo zasadowego środowiska (węglan potasu) hydrolizie ulegają też dwie grupy estrowe i w ten właśnie sposób powstaje amabilina.

Synteza jest może dosyć długa – ale najniższa wydajność pojedynczego etapu to 70%, pozostałe reakcje są naprawdę bardzo dobrze dopracowane. I jest parę rzeczy, które można zapamiętać na przyszłość – chociażby te pomysłowe cyklizacje

Zobacz podobne posty: