Obawiacie się jesiennej fali zachorowań na świńską grypę? Już jakiś czas temu WHO ogłosiła oficjalnie pandemię grypy, a ostatnio w naszym kraju zaczyna rosnąć liczba zachorowań. Miejmy nadzieję, że nowy wirus nie okaże się jednak tak straszny jak to niektórzy przewidują.

W każdym razie, w chwili obecnej, nic nie stoi na przeszkodzie, aby poznać substancję, która może nam pomóc wygrać walkę z wirusem. Tą substancją jest oseltamiwir (lub oseltamivir). Nazwa ta jest jednak dosyć trudna i znacznie częściej używa się handlowej nazwy Tamiflu^®:

Nie dajcie się zwieść banalnej strukturze tej cząsteczki – bestia nie jest wcale taka łatwa do rozwiązania! Prawdę powiedziawszy – złożoność jej struktury w połączeniu z sytuacją bieżącą (wiecie – niedawno było zagrożenie związane z ptasią grypą, teraz mamy świńską grypę) sprawia, że jest to bardzo atrakcyjny target w syntezie i w ostatnich latach był wielokrotnie syntetyzowany.

W krytycznych momentach zainteresowanie internautów tą cząsteczką może być również wysokie. Zauważcie, że ostatnio systematycznie rośnie:

Mechanizm działania leku polega na inhibicji enzymu zwanego aminidazą – dzięki czemu wirusy grypy nie mogą opuszczać zainfekowanych komórek. No wiecie

Zajmijmy się lepiej próbą zaplanowania syntezy Tamiflu. W moim podejściu będzie bardzo mało dyskonekcji C–C (aż jedna) i większość syntezy będzie sprowadzała się do powstawiania podstawników w pierścień sześcioczłonowy w odpowiednie pozycje – i z odpowiednią stereochemią. Dlatego tym razem podaruję sobie i Wam analizę retrosyntetyczną (chociaż oczywiście korzystałem z niej w trakcie planowania).

Startujemy z diketonu 2 i wprowadzamy do cząsteczki grupę estrową – w ten sposób:

Ten egzotycznie wyglądający reagent to tzw. reagent Yamamoto, który spełnia tutaj rolę syntonu grupy estrowej (–) CO₂Me (jest to synton o nienaturalnej polaryzacji, normalnie atom węgla w grupie karbonylowej ma dodatnią polaryzację). Substytucja grupy izopropoksylowej odbywa się zgodnie z mechanizmem addycja Michaela–eliminacja (możliwy jest jeszcze inny mechanizm, ale da on w tym wypadku taki sam rezultat). W każdym razie otrzymujemy enon 4. Zobaczmy co dalej.

W następnych etapach wprowadzamy grupę sulfidową oraz zabezpieczamy ugrupowanie ketonu za pomocą acetalu. Sulfid utleniamy do sulfotlenku i eliminujemy – zawiązując w ten sposób wiązanie podwójne w związku 7. Sądzę, że wprowadzenie acetalu jest konieczne. W przeciwnym wypadku niezabezpieczony związek 7 łatwo przekształci się w związek aromatyczny (niebieska ramka).

Zaczynamy zabawę z podstawnikami i stereochemią. Na początek związek 7 przekształcamy w diol 8 w reakcji dihydroksylacji (UpJohn’a). Prawdopodobnie da się tę reakcję przeprowadzić selektywnie, tzn. bez naruszenia wiązania podwójnego sprzężonego z grupą estrową. W zastosowanej reakcji dihydroksylacji wprowadzone grupy OH są syn względem siebie. W następnych etapach usuwamy zabezpieczenie z ketonu – a zakładamy na diolu – uzyskując związek 10.

Redukcja związku 10 doprowadzi do alkoholu 11, który może zostać przekształcony w eter 12 w reakcji Williamsona. Jeśli wystąpi jakieś oddziaływanie typu kompleksowania pomiędzy czynnikiem redukującym a zabezpieczoną grupą OH – to czynnik redukujący może zaatakować keton 10 “od góry” (kontrola chelatacyjna) – i dlatego w związku 11 grupa OH będzie skierowana pod płaszczyznę.

Ok. Usuwamy zabezpieczenie z acetalu 12 i dostajemy diol 13. Teraz – w warunkach reakcji Mitsunobu – przekształcamy jedną z grup hydroksylowych w octan. Następuje oczywiście inwersja konfiguracji. Ponowna reakcja na tym samym atomie węgla z ponowną inwersją konfiguracji prowadzi do amidu 15, w którym już dwa centra stereogeniczne posiadają właściwą konfigurację. Zanim zabierzemy się za trzecie pora jeszcze wyjaśnić dlaczego w związku 13 reakcji ulegała środkowa grupa OH. Wyjaśnia, to niebieska ramka. Duża objętościowo grupa OR musi być w położeniu ekwatorialnym, wobec czego następna grupa OH jest również ekwatorialna – a kolejna – aksjalna. Ekwatorialne OH można często selektywnie poddać reakcji bez naruszenia aksjalnych OH.

Wobec tego ostatnim etapem będzie konwersja grupy OH w grupę aminową – również w warunkach reakcji Mitsunobu.

Ciężki target z tego Tamiflu… Jak sobie zdajecie sprawę związek 1 będzie racematem – uzyskaliśmy jedynie odpowiednie relacje pomiędzy centrami stereogenicznymi. Jednakże stosując w przejściu 7 -> 8 asymetryczną dihydroksylację Sharplessa (lub inną) możemy uzyskać optycznie czynny związek 1 (bo będziemy mieli pojedynczy enancjomer 8).

Zobacz podobne posty: