Chyba trudno o lepsze miejsce na poszukiwanie ciekawych produktów naturalnych – nad syntezą których możemy się pochylić, prawda?

Bierzemy dzisiaj pod lupę popularne warzywo – pietruszkę zwyczajną. Nie taka ona zwyczajna, nie taka zwyczajna. Okazuje się, że pietruszka zawiera dosyć spore ilości produktu naturalnego zwanego mirystycyną:

Mirystycyna występuje także w sporych ilościach w gałce muszkatołowej. Jej właściwości hmmm… biologiczne są co najmniej interesujące. Okazuje się, że w dużych dawkach wykazuje działanie psychoaktywne, powoduje między innymi halucynacje, oszołomienie itp. Na wikipedii, na stronie poświęconej gałce muszkatołowej, piszą, że mirystycyna może wywoływać uczucie nadchodzącej zagłady (ciekawe czym przyprawiał sobie jedzenie Nostradamus ). Dla uspokojenia – używanie wspomnianych przypraw w normalnych ilościach nie prowadzi do żadnych niepokojących objawów.

Zaplanujmy syntezę TM.

Cząsteczka nie wygląda skomplikowanie. Mamy czteropodstawiony pierścień aromatyczny, z czego dwa podstawniki wchodzą w skład pięcioczłonowego pierścienia heterocyklicznego (jest to acetal formaldehydu). Poza tym mamy grupę OMe i podstawnik allilowy. Obecność tego ostatniego stwarza możliwość zastosowania przegrupowania Claisena jako reakcji kluczowej w syntezie mirystycyny. Zobaczmy jak tę możliwość wykorzystać.

Uproszczenie ugrupowania acetalowego prowadzi do związku A. Stosując przegrupowanie Claisena (dlaczego to idzie tak, a nie inaczej napiszę za chwilę) uzyskujemy eter allilowo-fenylowy B, który po dyskonekcji grupy allilowej upraszcza się do eteru metylowego C. Może być on uzyskany z pirogalolu D, który jest związkiem handlowo dostępnym (ok 60 euro za 100g w Aldrich-u).

Analiza retrosyntetyczna budzi jednak pewne wątpliwości. Jedną z nich jest uproszczenie A => B, drugą – selektywność w allilowaniu fenolu C. Wątpliwości te rozwiążemy (mam nadzieję ) proponując syntezę. A wyglądałaby ona by następująco:

Sądzę, że alkilowanie pirogalolu 2 za pomocą jodku metylu w środowisku alkalicznym może być zatrzymane na etapie monoeteru 3. Dlaczego założyłem, że nie powstanie związek z grupą metoksy pomiędzy dwiema grupami hydroksylowymi? Zapewne zadziałają tutaj czynniki steryczne i skrajne grupy OH będą po prostu bardziej reaktywne. Z tego właśnie powodu drugą skrajną grupę OH trzeba zabezpieczyć, aby grupa allilowa mogła zostać wprowadzona w odpowiednie miejsce. Zwykła estryfikacja powinna zadziałać:

Powstanie w ten sposób związek 4, który będzie mógł zostać przeprowadzony w eter allilowo-fenylowy 5. W reakcji przegrupowania Claisena powstanie allilobenzen 6. O tej reakcji pisałem już przy okazji troloxu i radulaniny H – jednakże wówczas grupa allilowa była kierowana w pozycję orto (w stosunku do wyjściowej grupy eterowej). W tym przypadku obie pozycje orto są zablokowane. Zobaczmy więc co może się stać:

W pierwszym etapie zachodzi rzeczywiście przegrupowanie [3,3] sigmatropowe, ale powstający związek przejściowy nie może odtworzyć układu aromatycznego w normalny dla przegrupowania Claisena sposób. Zachodzi zatem drugie przegrupowanie (przegrupowanie Cope’a), w wyniku którego grupa allilowa zostaje umieszczona w pozycję para (w stosunku do wyjściowej grupy eterowej). Ostatnim etapem jest tautomeryzacja, prowadząca do związku 6. W sytuacji gdy obie pozycje orto jak i pozycja para są zablokowane – przegrupowanie tego typu nie zachodzi.

W następnym etapie hydrolizujemy octan (zabezpieczenie spełniło swoją rolę, więc można je usunąć). Wprowadzamy za to ugrupowanie acetalowe przeprowadzając reakcję z formaldehydem i uzyskujemy produkt finalny.

Zobacz podobne posty:

Trolox, czyli anty-Clorox, Noworoczna synteza, Synteza prawdziwie totalna, Amabilina, Johimbina, [...] doktora House’a