Dokładnie tak. Dzisiaj zajmiemy się analizą retrosyntetyczną substancji aktywnej znajdującej się w preparatach przeciwłupieżowych typu Nizoral^®. Nasz bohater wygląda następująco:

Okazuje się, że ketokonazol – podobnie jak opisywana wcześniej terbinafina – wykazuje działanie przeciwgrzybiczne. Zasada działania jest zresztą podobna i polega na zaburzeniu syntezy ergosterolu przez komórki grzybów.

Zastanówmy się teraz nad strukturą cząsteczki ketokonazolu. Mamy dwa centra stereogeniczne, pięć pierścieni (z czego trzy są heterocykliczne). Cząsteczka jest dosyć długa – acylowa pochodna piperazyny jest przyłączona do pierścienia aromatycznego, pierścień aromatyczny łączy się z grupą OCH₂, która z kolei jest podstawnikiem pierścienia heterocyklicznego (do którego przyłączone są dwa kolejne pierścienie).

Może więc jakimś pomysłem będzie zatem podzielenie TM na drobne kawałki (złożone np. z pierścieni) i poskładanie ich w jedną całość. Ideę tę przedstawiłem na poniższym schemacie:

Zobaczmy jak to będzie wyglądało po kolei.

Pierwsza z dyskonekcji dotyczy wiązania znajdującego się mniej więcej w centrum cząsteczki. Uzyskujemy w ten sposób dwa znacznie prostsze do analizy fragmenty:

Przekształcenie związku A w anion fenolanowy i przeprowadzenie reakcji (będzie to oczywiście reakcja otrzymywania eterów Williamsona) ze związkiem B, który zawiera grupę tosylową jako dobrą grupę opuszczającą – powinno skutkować powstaniem związku 1.

Związek A nie wygląda jednak, na pierwszy rzut oka, za ciekawie. Można oczywiście zastanowić się nad syntezą pierścienia piperazyny zupełnie od nowa, ale znacznie lepiej było by przeprowadzić reakcję pomiędzy N-acylopiperazyną a jakimś związkiem aromatycznym. Krótko mówiąc – chodzi o zastosowanie aromatycznej substytucji nukleofilowej. W tego typu reakcjach dobrymi grupami opuszczającymi są jony fluorkowe, mówimy zatem o takim uproszczeniu:

Bezpośrednia reakcja N-acylopiperazyny C 4-flurofenolem D może nie być jednak zbyt efektywna z kilku powodów. Po pierwsze D zawiera kwaśny proton (w grupie OH), który może dezaktywować aminę. Po drugie – aby reakcja substytucji zachodziła dobrze, to pierścień aromatyczny musi być zdezaktywowany – tymczasem my mamy silnie aktywujący podstawnik OH.

Jednym z wyjść może być wprowadzenie (FGA – Functional Group Addition) do pierścienia aromatycznego grupy nitrowej oraz przekształcenie grupy OH w grupę metoksylową. W ten sposób uzyskujemy związek E, który nie zawiera kwaśnego protonu – ale posiada silnie dezaktywującą grupę NO₂. Teraz reakcja substytucji w pierścieniu aromatycznym powinna pójść (choć może nie będzie to bardzo łatwa reakcja). Grupę nitrową można oczywiście usunąć poprzez związki diazoniowe.

Rozwiążmy teraz bardziej złożony fragment B.

Pierwsze uproszczenie wydaje się być oczywiste – usuwamy ugrupowanie acetalowe:

Uzyskujemy w ten sposób aromatyczny keton G oraz O-zabezpieczoną glicerynę J. Wydawało by się, że najlepiej związek J otrzymać właśnie z gliceryny. Kwestia regioselektywności nie powinna być problemem (ze względów sterycznych łatwiej jest założyć tosylan na pierwszorzędową grupę OH), jednakże gliceryna jest związkiem optycznie nieczynnym, a my chcielibyśmy otrzymać związek J jako pojedynczy enancjomer. Nie twierdzę, że nie jest to możliwe , ale na wszelki wypadek zaproponowałem alternatywną drogę. Chiralność jest tu wprowadzana w reakcji asymetrycznej epoksydacji Sharplessa.

Keton G postanowiłem otrzymać w bardzo podobny sposób. Może być on bowiem uzyskany w wyniku utlenienia alkoholu H, który z kolei można otrzymać w reakcji otwarcia pierścienia epoksydowego związku I za pomocą imidazolu. Związek I może być zsyntetyzowany z odpowiedniego alkenu, który da się uzyskać z aromatycznego aldehydu w reakcji olefinacji Wittiga.

Jest jeszcze jedna wątpliwość. Związek J ma ustaloną stereochemię, ale skąd wiem, że w związku B konfiguracja na nowo powstałym centrum stereogenicznym będzie taka a nie inna? No cóż – tego akurat nie wiem. Ale położenie grupy tosylowej (która nie jest przecież tak mała!) jest ustalone – idzie ona nad płaszczyznę pierścienia. Może to skutkować tym, że większa grupa (R₂, podstawiony pierścień fenylowy) będzie raczej skłonny ustawić się pod płaszczyznę pierścienia – zwłaszcza jeśli reakcja będzie kontrolowana termodynamicznie.

No cóż – to na tyle

Zobacz podobne posty: