Praca magisterska obroniona, więc w końcu można zabrać się do rzeczy istotnych. Wracamy zatem do fascynujących opowieści o syntezie organicznej i takich tam.

Na dzisiejszą okazję wybrałem przykład z życia, to znaczy syntezę przeprowadzoną w laboratorium i opublikowaną całkiem niedawno w Tetrahedronie. TM, jak zaraz zresztą sami zobaczycie, nie wygląda wcale jakoś strasznie, ale zaproponowana synteza pokazuje jakie możliwości drzemią już w nieco zakurzonych standardowych reakcjach Do dzieła!

Pod lupę bierzemy radulaninę H, o strukturze przedstawionej na poniższym rysunku:

Została ona wyizolowana z wątrobowców z rodziny usznic (hehe, liznęło się trochę botaniki ). Znaleziono ją mianowicie w gatunkach Radula perrottetii i Radula variabilis. Radulanina H wykazuje właściwości inhibicyjne względem cyklooksygenazy.

TM zawiera dwa pierścienie – sfunkcjonalizowany pierścień aromatyczny oraz siedmioczłonowy pierścień heterocykliczny. Żadnych centrów stereogenicznych i innych tego typu historii.

Retrosynteza rozpoczyna się od uproszczenia pierścienia heterocyklicznego. Zawiera on w sobie wiązanie podwójne, dlatego postanowiono zastosować reakcję metatezy jako metodę cyklizacji. W ten sposób dochodzimy do C,O-diallilopochodnej A, która może być z kolei otrzymana z aromatycznego związku B w wyniku przegrupowania Claisena (grupa allilowa na atomie węgla, patrz synteza troloxu) oraz reakcji Williamsona (synteza eteru).

Cała zabawa zaczyna się właśnie teraz. Jak otrzymać związek B? Musimy wystartować z jakiegoś łatwo odstępnego związku aromatycznego i w możliwie jak najmniejszej liczbie etapów dobudować do niego brakujące grupy, tak aby otrzymać związek B. Ze względu na pokrewieństwo pomiędzy grupami funkcyjnymi w pierścieniu aromatycznym (grupy OH meta względem siebie i względem łańcucha węglowego; grupa CO₂H pomiędzy dwoma podstawnikami) może być to zadanie trudne, a przecież musimy wystartować z jakiegoś związku aromatycznego!

Czy naprawdę musimy?
Zasada niedokonywania dyskonekcji w pierścieniu aromatycznym w trakcje analizy retrosyntetycznej czasami urasta do rangi dogmatu, ale przecież są sytuacje, kiedy opłaca się to zrobić. Zobaczmy jak to zrobili autorzy publikacji:

Jak widać na załączonym obrazku autorzy postanowili skonstruować pierścień aromatyczny B, ze wszystkimi podstawnikami na swoich miejscach, z acetylooctanu etylu i bromku benzylu. Jak to zrealizować? Popatrzmy uważnie na poniższy obrazek:

Na pierwszy rzut oka wygląda to dziwnie – grupa benzylowa podstawia się nie w to miejsce, w które normalnie powinna. Dlaczego tak się dzieje? Wyjaśnia to niebieska część obrazka. Działając na acetylooctan etylu 2 wodorkiem sodu (trochę więcej niż jeden równoważnik), a więc silną zasadą, dostajemy anion 2a. Na razie jest wszystko ok, usuwamy przecież bardziej kwaśny proton. Ale jeśli teraz użyjemy kolejnego równoważnika silniejszej zasady (butylolitu), to oderwie się następny, mniej kwaśny proton z grupy CH₃ (oderwanie drugiego protonu z grupy CH₂ prowadziłoby do powstania podwójnie ujemnego atomu węgla, co jest mało prawdopodobne). Uzyskujemy w ten sposób dianion 2b, który posiada dwa centra mogące ulegać reakcji (powiedzmy, że są one oznaczone minusami). Który minus jest bardziej reaktywny? Ten terminalny, ponieważ jest on zdelokalizowany na jedną grupę karbonylową (co sprawia, że jest np. łatwiej dostępny na atomie węgla). Drugi minus jest stabilizowany przez dwie grupy karbonylowe. Oznacza to, że taki dianion możemy regioselektywnie zalkilować za pomocą bromku benzylu otrzymując związek 3. Fajna sztuczka, prawda?
Dalej, grupa karbonylowa związku 3 została przekształcona w acetal 4. Jak widzicie, wydajność po dwóch etapach jest niczego sobie.

Strategia dianionów została ponowanie wykorzystana w syntezie radulaniny H, w kolejnym zresztą etapie:

Tym razem dianion 2b powstały z acetylooctanu etylu jest acylowany za pomocą związku 4, gdzie grupa estrowa działa jako czynnik acylujący. W ten sposób uzyskujemy związek 5 (wydajność już nie jest taka rewelacyjna), który zawiera aż cztery grupy karbonylowe, z czego jedna jest zabezpieczona. W kolejnym etapie usuniemy to zabezpieczenie. Pytanie – po co je w ogóle wprowadziliśmy? Po to, aby na etapie acylowania nie było współzawodnictwa pomiędzy grupą estrową, a ketonową w związku 4. Moglibyśmy otrzymać mieszaninę produktów.

Związek 5 pod wpływem kwasu przekształca się w najeżony grupami karbonylowymi związek 5a. Wewnątrzcząsteczkowa reakcja aldolowa, którą rozpisałem dla tautomeru 5b prowadzi do cyklicznej pochodnej 5c. Jeśli na tę pochodną podziałamy utleniaczem, to dostaniemy związek aromatyczny 6. Ot, i cała zagadka Wydajność nie jest znowu rewelacyjna, ale wszystko dzieje się w jednym etapie.

Kolejną przemianę również zrealizowano w jednym kroku, tzn. bez wydzielania pośrednich eterów allilowych. Związek 8, który powstaje w tej przemianie ma już wyraźnie zróżnicowane grupy OH – jedna z nich jest w otoczeniu dwóch podstawników, co sprawia, że jest słabiej reaktywna (od drugiej) ze względów sterycznych. Oczywiście zostało to bezlitośnie wykorzystane:

W reakcji Williamsona wprowadzono drugą grupę allilową z dobrą wydajnością, a powstały związek 9 poddano reakcji metatezy przy zastosowaniu katalizatora Grubbs’a II generacji. Na marginesie dodam, że 20% molowych katalizatora to nie jest rewelacyjny wynik. W każdym razie powstałą pochodną 10 zhydrolizowano do kwasu 1 z dobrą wydajnością.

Trzeba przyznać – pomysł z syntezą pierścienia aromatycznego od zera przy zastosowaniu standardowej chemii w trzech etapach z sumaryczną wydajnością 21% jest godny rozważenia. Zwłaszcza jeśli ciężko zaproponować coś lepszego

Jeśli będziecie mieli ochotę zajrzeć do oryginalnej pracy, to znajdziecie ją tutaj.

Zobacz podobne posty: