Poprzedni post zainspirowany został reklamą telewizyjną – więc ten nie może być gorszy. Ale zanim przejdziemy do naszych spraw – krótka wprowadzająca w temat sentencja. Oto ona:

Ktokolwiek ci mówi, że aby schudnąć, potrzebny jest z tydzień, kłamie. [Kłapouchy]

W życiu – zbawienne, w marketingu – samobójstwo. A jednak! Od niedawna telewizja bombarduje nas reklamą specyfiku sprzedawanego pod nazwą Alli^®, który nie jest panaceum na problemy związane z nadwagą. Mówią nam w ten sposób: jak zrzucisz dwa kilogramy, to dodatkowy kilogram zrzucisz stosując nasz preparat.

I nawet nie interesowałbym się tym głębiej gdyby nie ciekawość – jak nazywa się firma nie posiadająca instynktu przetrwania i wydająca grube pieniądze na coś, co zmusza konsumenta do wysiłku? I w ten właśnie sposób wypatrzyłem w reklamówce niewielkie logo wielkiej firmy farmaceutycznej – GlaxoSmithKline. W mojej głowie od razu zapaliła się lampka (5 lat studiów chemicznych i widzi się takie rzeczy nawet w reklamach ):

GlaxoSmithKline = ciekawa cząsteczka

Nie myliłem się. Przed nami struktura orlistatu, substancji aktywnej preparatu Alli^®:

Przyznajcie się – nie spodziewaliście się 5 centrów stereogenicznych i niecodziennego układu beta-laktonu w farmaceutyku, który można kupić bez recepty w aptece Struktura jest rzeczywiście dosyć złożona.

Powiedzmy jeszcze jak to działa, że nie chudnie się w oczach. Okazuje się, że orlistat jest inhibitorem lipaz, czyli enzymów wykazujących zdolność do hydrolizy wiązań estrowych w tłuszczach. Blokując te enzymy, uniemożliwia powstanie w układzie pokarmowym przyswajalnych kwasów tłuszczowych.
Cząsteczka orlistatu jest nasyconym analogiem lipstatyny (ang. lipstatin) – produktu naturalnego wydzielanego przez bakterie z gatunku Streptomyces toxytricini i wykazującego podobne właściwości biologiczne do orlistatu. Strukturę lipstatyny możecie zobaczyć poniżej:

Zastanówmy się w jaki sposób (mniej więcej) zaplanować syntezę orlistatu.

Kluczową sprawą jest zsyntetyzowanie układu beta-laktonu w taki sposób aby podstawniki w pierścieniu były trans względem siebie. Wybrałem do tego celu reakcję cykloaddycji [2+2] pomiędzy aldehydem a odpowiednim ketenem. Bardzo podobna transformacja została wykorzystana przez Kocienskiego w totalnej syntezie lipstatyny.
Warto również zauważyć, że część cząsteczki zaznaczona kolorem szarym stanowi dostępny naturalny aminokwas – (S)-Leucyna. Ten blok budulcowy mamy więc z głowy.

Zobaczmy jak to się wszystko ładnie upraszcza:

Dokonując dyskonekcji funkcji estrowej uzyskujemy pochodną N-formylową leucyny, która może być otrzymana z samej leucyny, bądź z jej estru. Ciekawszą częścią składową cząsteczki docelowej jest beta-lakton, który upraszczamy w następnym kroku:

Dochodzimy w ten sposób do beta-hydroksyaldehydu i ketenu. Keten postanowiłem otrzymać z kwasu karboksylowego (8-węglowy – czyli kwas kaprylowy). Beta-hydroksyaldehyd można natomiast otrzymać w wyniku redukcji odpowiedniego beta-hydroksyestru – a ten z kolei – w reakcji Reformatskiego z bromooctanu etylu i aldehydu laurynowego. Zapewne będą potrzebne jakieś ligandy chiralne dla uzyskania stereoselektywności, ale powiedzmy, że nie będę się specjalnie rozwodził nad kontrolą tej reakcji.

To tyle na dzisiaj. I pamiętajcie – jedna solidna retrosynteza dziennie potrafi spalić sporo nadmiarowych kilokalorii!

Zobacz podobne posty: