Pora rozpracować jakąś ciekawą cząsteczkę Oglądałem ostatnio kolejną z serii reklam dotyczących walki z grzybicą stóp i pojawiło się pytanie – co właściwie wkładają do tych cudownych preparatów przeciwgrzybicznych? Jak się okazało – wkładają tam różne rzeczy, ale w wielu preparatach (co ciekawe – zarówno do użytku zewnętrznego jak i wewnętrznego) występuje terbinafina, najczęściej w postaci chlorowodorku. Wzór strukturalny terbinafiny przedstawia się następująco:

Ciekawy, nieprawdaż? Mamy tam i układ naftalenu, wiązanie podwójne i potrójne – no i trzeciorzędową aminę allilową:

I właśnie ten element struktury cząsteczki terbinafiny przyporządkowuje ją do grupy leków zwanej alliloaminami.
Terbinafina jest inhibitorem epoksydazy skwalenu i ta aktywność uniemożliwia syntezę ergosterolu przez komórki grzybów. Ma to wpływ na przepuszczalność błon komórkowych grzybów.
Ciekawą właściwością tego leku jest, moim zdaniem, jego zdolność do kumulowania się w zewnętrznych warstwach skóry i naskórku – a także w paznokciach. I mówimy tu nie tylko o sytuacji kiedy stosuje się terbinafinę w postaci maści, lecz także w postaci tabletek.

Nie uciekniemy jednak od pytania – w jaki sposób zaplanować syntezę tego targetu… Spróbujmy zabrać się do pracy.

Środek cząsteczki wypada mnie więcej tam gdzie mamy wiązanie podwójne. Dobrze jest podzielić TM na dwie w miarę równe części. W przypadku terbinafiny wiązanie podwójne mogło by zostać zawiązane w wyniku reakcji pomiędzy aldehydem A, a anionem acetylenkowym uzyskanym z alkinu B. Dehydratacja powstałego w ten sposób alkoholu pozwoliła by na uzyskanie związku 1.

Rozwiążmy teraz problem syntezy aldehydu A. Zauważmy jedną interesującą rzecz – atom azotu przyłączony jest do atomu węgla beta w stosunku do grupy karbonylowej. Oznacza to, że taka amina może zostać otrzymana w wyniku addycji typu Michaela drugorzędowej aminy do alfa, beta nienasyconego związku karbonylowego. Wybrałem do tego celu akrylan metylu E, chcąc uniknąć kłopotów związanych z niestabilnością takich nienasyconych aldehydów. W ten sposób dochodzimy do aminy D, którą z kolei można otrzymać w reakcji aminowania redukcyjnego z dostępnego handlowo aldehydu F.

Wróćmy teraz na sekundę do alkinu B. Nie można go otrzymać tradycyjną metodą poprzez alkilowanie acetylenków. Wymagało by to użycia trzeciorzędowego halogenku alkilowego (np. bromku tert-butylu), co skończyło by się raczej reakcją eliminacji niż substytucji. Należy poszukać innego wyjścia.

Otóż można taki terminalny alkin otrzymać w reakcji Corey’a-Fuchs’a z odpowiedniego aldehydu. W naszym przypadku należało by zastosować aldehyd piwaloilowy, który jest dostępny handlowo. Można go także otrzymać przez redukcję zmacznie tańszego chlorku piwaloilu (i ma nawet przyjemny zapach… jak na chlorek kwasowy ).

Kluczowe dyskonekcje przedstawiłem na schemacie poniżej (mam chyba słabość do tego rodzaju obrazków ).

Gdyby wszystko było tak, jak to zaplanowałem – to synteza wyglądałaby następująco:

Komentarza wymaga jedynie przejście z aldehydu 5 w związek metaloorganiczny 6. Otóż w reakcji Corey’a-Fuchs’a jednym ze związków przejściowych jest właśnie taka pochodna litoorganiczna. Kończąc reakcję za pomocą wody dostaniemy odpowiedni alkin. W naszym przypadku jest to jednak bez sensu, ponieważ i tak ten alkin musimy przekształcić w związek metaloorganiczny. Lepiej więc wykorzystać wytworzony już in situ związek 6 do reakcji z aldehydem 4.

Zobacz podobne posty: