Sporo wody w Wiśle upłynęło od ostatniego wpisu na blogu. Przed Świętami miałem zamiar opisać jakąś wstrząsającą syntezę, ale – niestety – zabrakło godnej na tamten czas, wpisującej się w świąteczną atmosferę, cząsteczki docelowej. Gdybyście przypadkiem natrafili na informacje dotyczące tego jakie substancje zapachowe i/lub biologicznie aktywne zawierają rzeżucha oraz bukszpan (poza cyklobuksynami), to dajcie znać. Przyda się na “za rok”.

Zanim przejdę do kolejnego wyzwania, jeszcze jedna mała informacja. Dodałem do bloga wtyczkę pozwalającą na ocenianie postów za pomocą gwiazdek. Zachęcam do korzystania z tego narzędzia

Dobra, dosyć ględzenia – czas wyjaśnić o co chodzi z tytułem tego wpisu. Przed nami cząsteczka o nazwie przypominającej płyn na porost włosów lub wybielacz (no właśnie – mnie się to kojarzy z Cloroxem i chyba nie bez powodu) - Trolox:

Mam nadzieję, że chociaż niektórym z Was ta struktura coś przypomina. A przypominać powinna (poza pięknymi chwilami ) nic innego jak witaminę E. Zobaczcie, że te dwa związki są do siebie naprawdę bardzo podobne:

Bardzo długi i hydrofobowy boczny łańcuch węglowodorowy w witaminie E został w Troloxie zastąpiony po prostu grupą karboksylową. I tak jak tokoferol (czyli witamina E) chętnie rozpuszczał się w tłuszczach, tak Trolox będzie wykazywał większe powinowactwo do wody. Właściwości przeciwutleniające pozostają podobne.

Zastanówmy się w jaki sposób można by otrzymać wspomniany analog witaminy E. Moje podejście do retrosyntezy i syntezy tego związku znajdziecie w dalszej części tekstu.

Analizę retrosyntetyczną zaczynamy od uproszczenia cyklicznego eteru – tak jak przedstawiłem to na poniższym schemacie:

Poprzednikiem syntetycznym Troloxu mógłby być w ten sposób α-bromokwas A, który z kolei  można by łatwo otrzymać z odpowiedniego kwasu karboksylowego B – prawdopodobnie w warunkach kwaśnych. Ze związkiem B jest teraz problem – w jego łańcuchu bocznym nie występują jakieś dodatkowe grupy funkcyjne, które ułatwiły by usunięcie go z pierścienia. Oczywiście można taką grupę funkcyjną wprowadzić – i można to zrobić na kilka sposobów, co będzie determinowało kierunek w jakim będzie biec dalsza analiza retrosynteyczna. Ja postanowiłem wprowadzić wiązanie podwójne do łańcucha bocznego, tak aby powstał układ sprzężony z grupą karbonylową.

Otrzymujemy w ten sposób α,β-nienasycony związek karbonylowy, który możemy uprościć w sposób standardowy dla tej grupy związków (tzn. przez reakcje typu kondensacji aldolowej). Ja chciałbym wykorzystać fakt, że związek C jest podstawionym allilofenolem – jeśli się odpowiednio na niego spojrzy. Choćby tak:

Istnieje specjalna metoda służąca do syntezy tego typu układów, a jest nią przegrupowanie [3,3] sigmatropowe Claisena. Wykorzystując tę reakcję do przypadku związku C, dostajemy eter arylowo-allilowy D jako substrat do przegrupowania. Związek D może być zsyntetyzowany metodami charakterystycznymi dla eterów. Dokonując dyskonekcji wiązania węgiel-tlen otrzymamy dwa prostsze fragmenty:

Są nimi difenol F oraz allilowy hydroksykwas G. Nie pytajcie co się stało z literką E Difenol F otrzymamy poprzez alkilowanie hydrohinonu H. Pytanie – co z G?

Otrzymajmy go przez addycję związku Grignarda (bromku winylomagnezowego) do α-ketokwasu I, który można otrzymać z kwasu propionowego J w reakcji utleniania w pozycji alfa.

To tyle jeśli chodzi o retrosyntezę. Realizacja jej założeń byłaby następująca:

Startujemy z propionianu etylu 2 oraz hydrochinonu 5 jako podstawowych bloków budulcowych w naszej syntezie. 2 przekształcamy w ketoester 3 za pomocą ditlenku selenu. Następnie w reakcji Grignarda z bromkiem winylomagnezowym otrzymujemy nienasycony hydroksyester 4. Pierścień aromatyczny funkcjonalizujemy różnicując na samym początku grupy OH. Jedną z nich przekształcamy w eter metylowy w reakcji z siarczanem dimetylu, podczas gdy drugą w eter benzylowy. Takie zróżnicowanie będzie przydatne ponieważ pozwoli w odpowiednim momencie syntezy uwolnić tę grupę OH, którą chcemy przekształcić w eter. Otrzymany dieter 6 metylujemy. Zakładam, że regioselektywność tej reakcji będzie właśnie taka. Pierwsza grupa metylowa zostanie skierowana w pozycję orto do grupy -OMe. Druga w pozycję orto do grupy -OBn. Trzecia – znowu w pozycję orto do grupy -OMe. Pamiętajmy, że grupa benzylowa powoduje większe stłoczenie steryczne niż grupa metylowa. Gdyby jednak ten etap okazał się niepewny – to do syntezy układu 7 można zastosować również inną strategię (mam tu na myśli strategię orto-metalacji). Tak czy inaczej – po wprowadzeniu grup metylowych zdejmujemy grupę benzylową w reakcji wodorolizy – otrzymując związek 7. Reakcja pomiędzy 4 a 7 (pewnie w środowisku kwaśnym) będzie prowadziła do eteru arylowo-allilowego 8.

Przegrupowanie [3,3] sigmatropowe Claisena tego eteru doprowadzi do związku 9, który po wysyceniu wiązania podwójnego węgiel-węgiel da związek 10.

Bromowanie 10 – jak przypuszczam – w warunkach kwaśnych da α-bromoester, który powinien ulec spontanicznej reakcji cyklizacji dając cykliczny eter 12. Teraz już wystarczy tylko usunąć obie grupy zabezpieczające (estrową i eterową), aby uzyskać cząsyeczkę docelową – Trolox, 1:

No, to by było na tyle. Uwagi i komentarze mile widziane.

Zobacz podobne posty: