Wsłuchując się w głosy zachwyconych czytelników mojego bloga (właściwie jednego czytelnika   ) zamieszczam dzisiaj swoje autorkie podejście do syntezy produktu naturalnego zwanego (+)-Absyntyną (występującego w literaturze anglojęzycznej pod kryptonimem (+)-Absinthin). Piękno struktury tego związku możecie popodziwiać na poniższym obrazku:

Mimo, że związek ten zajmuje drugie miejsce w rankingu najbardziej gorzkich substancji chemicznych, to swoją złożonością strukturalną bije Bitrex na głowę. 7 pierścieni, 14 centrów stereogenicznych i inne smaczki – to pewnie dlatego jedyna (według mojej wiedzy) synteza totalna (+)-Absyntyny startuje nie z prostych substratów, lecz z dostępnej Santoniny:

Skoro Absyntyna jest produktem naturalnym, to pewnie gdzieś ją można spotkać. Pytanie brzmi oczywiście – gdzie? Występuje ona między innymi w dobrze znanym piołunie (została ona zresztą po raz pierwszy wyizolowana z tej rośliny przez grupę Herout’a w 1953 roku). Łacińska nazwa tej rośliny brzmi Artemisia absinthium i stąd wiemy już jaka jest etymologia nazwy naszego produktu naturalnego. Absyntyna występuje także w alkoholu zwanym (a jakże by inaczej!) Absyntem. Nic dziwnego – piołun jest jednym z ziół, które służą do wyrobu owego trunku. Słynie on zresztą ze swojego gorzkiego smaku, co zdaje się potwierdzać fakt, że zawiera on w sobie nieco absyntyny.

Tyle tytułem wstępu. Zanim zabiorę się do analizy retrosyntetycznej tej jakże złożonej cząsteczki muszę wyraźnie zaakcentować kilka rzeczy. Po pierwsze – trzeba sobie od razu powiedzieć, że moja analiza będzie miała niewielki związek z rzeczywistością (7 pierścieni, 14 centrów chiralności, bla bla bla – to jednak robi swoje ), w najbardziej pesymistycznym scenariuszu będzie się ona składała z samych wątpliwych etapów. Już w tym miejscu zachęcam do druzgocącej krytyki mojego planu syntezy tego związku. W końcu na tym właśnie polega ten biznes. Po drugie – będzie to wstępna retrosynteza – to znaczy, ze z góry zakładam, iż możliwe jest rozwiązanie wszelkich problemów związanych z chemoselektywnością, regioselektywnością i stereoselektywnością na poszczególnych etapach. Piszę to zwłaszcza dlatego, że nie będę używał w tej retrosyntezie grup zabezpieczających i tak dalej (głównie dlatego, żeby obraz samej idei był w miarę jasny). To chyba tyle Jazda!

Na początek zauważmy, że nasza cząsteczka docelowa jest tak naprawdę dimerem, który powstaje w reakcji cykloaddycji Dielsa-Aldera ze znacznie prostszego substratu:

Oznacza to dla nas tyle, że tricykliczny momomer może w reakcji Dielsa-Aldera utworzyć oczekiwany produkt. Wobec tego musimy zająć się zaplanowaniem syntezy tego właśnie monomeru, co już znacznie ułatwia sprawę. Monomer zawiera w sobie szczególny element struktury – pierścień cyklopentadienowy i to właśnie od tego pierścienia zacznę analizę retrosyntetyczną (chciałbym mieć już zrobioną całą resztę cząsteczki, aby na końcu przeprowadzić dimeryzację i mieć Absyntynę – praca na dimerze była by bardziej kłopotliwa). Dla uproszczenia przyjmuję następujący zapis:

Retrosynteza tego fragmentu cząsteczki może wyglądać następująco:

Poprzednikiem docelowego A może być oczywiście alkohol allilowy B (wówczas A powstanie w wyniku jego dehydratacji). B może zostać natomiast otrzymany w wyniku redukcji α,β-nienasyconego ketonu (enonu) C. Zobaczmy co dalej z tym enonem C:

Układ α,β-nienasyconych ketonów pochodnych cyklopentenonu jest dosyć charakterystyczny i istnieje kilka dróg syntezy tej grupy związków. Wybrałem chyba najbardziej klasyczną. Cykliczny enon C może zostać otrzymany w wyniku wewnątrzcząsteczkowej reakcji typu kondensacji aldolowej związku D. Z kolei D jest związkiem 1,4-dikarbonylowym, a taki związek może zostać zsyntetyzowany w wyniku alkilowania ketonu E za pomocą bromoketonu F, otrzymanego z 2-butanonu. W ten sposób uprościliśmy pierścień cyklopentadienowy. Przejście A w E oraz dalsza analiza zostały przedstawione na kolejnych schemacie:

Charakterystyczny element struktury związku E został wyróżniony kolorem niebieskim. Żeby wszystko było bardziej widoczne, to otwórzmy pierścień γ-laktonu – tak aby powstał związek G, w którym mamy wolną niebieską grupę OH. Układ, w którym w pozycji α do grupy karbonylowej mamy grupę OH zwany jest układem acyloinowym. Ugrupowanie takie może być uzyskane w reakcji kondensacji acyloinowej. Co ważne – reakcja ta pozwala w bardzo łatwy sposób uzyskać związki cykliczne – nawet o bardzo dużych pierścieniach. Jest to ważne w naszym przypadku, ponieważ w innych reakcjach ciężko zamyka się pierścienie inne niż 5- i 6-członowe. A my w bardzo łatwy sposób w reakcji kondensacji acyloinowej z substratu H otrzymujemy produkt G. H jest oczywiście związkiem acyklicznym – zapiszmy go w ten sposób (dodatkowo rozróżniając obie grupy estrowe):

Usuńmy teraz czerwoną grupę estrową. Zauważmy, że atom węgla tej grupy jest w pokrewieństwie 1,3 z atomem węgla, do którego przyłączona jest grupa OH i grupa metylowa. Oznacza to mniej więcej tyle, że układ taki może być otrzymany w wyniku reakcji typu kondensacji aldolowej:

Zatem poprzednikem H jest I. Ponieważ mamy tutaj do czynienia z 1,6 pokrewieństwem grup funkcyjnych (atom węgla z grupy karoksylowej i ketonowy atom węgla), więc możemy skorzystać ze strategii rekonekcji. Krótko mówiąc – I może być produktem ozonolizy cyklicznego J, który z kolei będziemy chcieli otrzymać w reakcji Dielsa-Aldera (już drugiej w tym planie syntezy):

Dienofil K (bądź jego ekwiwalenty syntetyczne) jest oczwiście łatwo dostępny – to akrylan etylu. Syntezę dienu L trzeba zaplanować:

Jak widać – nie jest to trudna sztuka. Sam dien można otrzymać z enonu M w jakiejś reakcji Wittiga. M natomiast to produkt kondensacji acetonu i aldehydu octowego. Najlepiej w tym celu zastosować syntezę przez acetylooctan etylu.

I to na tyle. Wszelkie uwagi mile widziane.

Zobacz podobne posty: