… takie właśnie powinny być (wszystko powinno takie być ) dobre leki. Jeden z nich przed nami – Vorinostat, o dźwięcznej handlowej nazwie – Zolinza^®:

Bajecznie, nieprzyzwoicie wprost prosta cząsteczka. A przynajmniej takie wrażenie sprawia Warto zwrócić uwagę na interesujący szczegół w strukturze tej molekuły, a mianowicie na zaznaczoną niebieskim kolorem grupę funkcyjną. Cóż to za cudo? Poznajcie bardzo interesującą i bardzo rzadko wzmiankowaną w popularnych podręcznikach do chemii organicznej grupę funkcyjną – kwas hydroksamowy (N-hydroksyamid). Kwasy hydroksamowe wykazują rzeczywiście pewne właściwości kwasowe – większość z nich swoją mocą nieco przerasta fenol. Ich cechą charakterystyczną, wręcz sztandarową właściwością jest natomiast duża zdolność do koordynowania kationów metali – głównie żelaza, a także cynku. Chemia produktów naturalnych z funkcją hydroksamową jest naprawdę bogata.

Ten tam u góry jest inhibitorem enzymu zwanego deacetylazą histonową. Nie wgłębiając się w niepotrzebne szczegóły wystarczy jedynie powiedzieć, że Vorinostat kompleksuje jon cynku występujący w tej deacetylazie i w ten sposób ją dezaktywuje. Właśnie dzięki temu znalazł on zastosowanie w leczeniu pewnych rodzajów chłoniaka.

Zaplanowanie syntezy tego typu cząsteczki powinno być proste. Zabierzmy się do roboty:

Funkcję hydroksamową można w bardzo prosty sposób wprowdzić do kwasu karboksylowego A (lub do jego pochodnej np. estru) w reakcji z hydroksyloaminą. Kwas karboksylowy A jest zatem oczywistym poprzednikiem Vorinostatu. Druga dyskonekcja jest również oczywista:

Niszczymy wiązanie amidowe i okazuje się, że poprzednikiem A jest po prostu anilina B i chlorek kwasowy C. Tutaj jednak napotykamy pewien problem – czy C może tak po prostu istnieć? Mamy w jednej cząsteczce chlorek kwasowy i kwas karboksylowy – grupy te mogą ze sobą przereagować tworząc bezwodnik. Trudno powiedzieć czy będzie to bezwodnik cykliczny – wymagałoby to bowiem zawiązania się pierścienia o dużej liczbie członów. W każdym razie związek C wygląda dość niepewnie. Nic nie stracimy jeśli zamienimy go na coś bardziej solidnego, co będzie dalej spełniało swoje zadanie:

Ester ten pochodzi od kwasu oktanodiowego, czyli suberynowego lub po polsku – kwasu korkowego. Kwas ten można otrzymać w wyniku utleniania korka (w sensie z drzewa korkowego) za pomocą kwasu azotowego. Zapewne dlatego, że jego produkcja jest taka łatwa sam kwas jest tani (ok 170 euro za kilogram w Aldrichu) i można go spokojnie kupić, wobec tego w tym momencie można naszą analizę uznać za zakończoną. Zastanówmy się jednak jak by tu zrobić ten kwas korkowy – czy też jego ester dietylowy – według sztuki syntezy organicznej, tak dla samej zasady. Wykorzystamy tutaj fakt, że cząsteczka jest symetryczna.

Zainstalujmy w środku diestru C wiązanie podwójne dostając w ten sposób nienasycony diester D. Oczywiście może być on otrzymany z alkinylowego diestru E. On może być otrzymany w wyniku addycji Michaela związku metaloorganicznego pochodnego acetylenu do akrylanu etylu:

Synteza mogła by zostać zrealizowana w następujący sposób:

Acetylen jest przekształcany w związek litomiedzioorganiczny  2 (lub inny, który będzie w reakcji z akrylanem etylu ulegał addycji 1,4 – tzn. addycji Michaela – chętniej niż addycji 1,2; być może wystarczyło by już wykorzystanie samego związku magnezoorganicznego z katalityczną ilością jodku miedzi(I) ), który w reakcji z α,β-nienasyconym estrem daje pochodną 4. Procedura jest następnie powtarzana. Nienasycony ester 5 jest następnie uwodorniany do suberanu 6, który z kolei ulega częściowej hydrolizie i powstały kwas jest przeprowadzony w chlorek kwasowy 7. W reakcji z aniliną powstaje amid 8. Klasyczna reakcja grupy estrowej związku 8 z hydroksyloaminą daje kwas hydroksamowy 1 – czyli nasz lek przeciwnowotworowy -Vorinostat.

Zobacz podobne posty:

Loperamid, Kwas klawulanowy, Metateza i nienasycone amidy, Na ostro, Meklofenoksat, No (w)spa(niała synteza)