Fala grypy i innych, dosyć nieprzyjemnych, dolegliwości przetacza się przez Polskę i zbiera swoje żniwo. Jedni cieszą się z przedłużonych ferii (choć są to ferie w łóżku), drugim szkoda straconego czasu. No cóż – dla własnego dobra wyleżeć się trzeba. Tak czy inaczej zarówno Ci, którym to na rękę jak i ci, którym to nie pasuje faszerują się lekami w stanach przeziębienia i grypy (oraz jak “coś boli”), których składnikiem aktywnym jest Ibuprofen, czyli kwas 2-(4-izobutylofenylo)propanowy:

Choroba chorobą, ale syntezę tej cząsteczki zaplanować wypada, a nawet trzeba nam to zrobić.

Zanim zabierzemy się do tej roboty zwróćmy uwagę na dwie rzeczy. Po pierwsze – na asymetryczny atom węgla, który został na powyższym rysunku zaznaczony gwiazdką. Okazuje się, że Ibuprofen występuje w postaci dwóch izomerów, dokładniej – stereoizomerów, które różnią się rozmieszczeniem podstawników właśnie wokół tego asymetrycznego atomu węgla. Jedynie izomer S wykazuje pożądaną aktywność biologiczną. Drugi ze stereoizomerów, R, jest w pewnym sensie balastem – tzn. płacisz za niego w aptece, ale tak naprawdę nie ma on takiego działania jakiego się po nim spodziewasz. Co więcej – ma on działanie teratogenne (może uszkadzać rozwijający się płód), dlatego lek ten nie powinien być stosowany przez kobiety w ciąży (zwłaszcza w pierwszym trymestrze – jak piszą w ulotkach). Dlaczego do pudełek z lekiem pakują oba stereoizomery, a nie jedynie ten, który jest przydatny? Powiem tak – witaj w świecie planowania syntezy.

Teraz druga sprawa. Spójrzmy jeszcze raz na wzór strukturalny Ibuprofenu – teraz z trochę innego punktu widzenia.

Charakterystyczne jest zwłaszcza to, co pokolorowałem na niebiesko. Ten element strukturalny występuje w wielu podobnych do Ibuprofenu lekach – Ketoprofenie, Flurbiprofenie czy Naproksenie. Zapewne wiele związków pochodnych kwasu propanowego z podstawnikiem aromatycznym w pozycji sąsiedniej do grupy karboksylowej będzie posiadało podobne właściwości.

Zabierzmy się jednak do tego, na co wszyscy czekamy – do zaplanowania syntezy tej dosyć niewinnie wyglądającej cząsteczki. Będzie to moje podejście do tego problemu.

Zaczynamy od zidentyfikowania i podumania nad grupami funkcyjnymi naszej cząsteczki docelowej:

Bardzo łatwo wskazać grupę karboksylową (zaznaczona na czerwono). Mamy poza tym pierścień aromatyczny z podstawnikami w para ułożeniu (czyli 1,4) względem siebie. Ważne jest również miejsce w cząsteczce zaznaczone zieloną strzałką – jest to pozycja α w stosunku do grupy karboksylowej i jednocześnie pozycja benzylowa. Właśnie dzięki sąsiedztwu z grupą karboksylową i z pierścieniem aromatycznym, dodatkowemu rozgałęzieniu do grupy metylowej oraz dlatego, że jest to asymetryczny atom węgla – pozycja ta jest strategiczna i poddamy ją naszej wnikliwej uwadze. To właśnie tam skoncentrujemy większość naszych syntetycznych wysiłków, że tak się plastycznie wyrażę.

Obecność grupy karbonylowej w dowolnej postaci często otwiera możliwość syntezy poprzez karboaniony. Zastosowanie tej metody w wypadku Ibuprofenu do metylowania w α-pozycji do grupy karbonylowej prowadzi do niezbyt ciekawej pochodnej:

którą trudno otrzymać w standardowych reakcjach (pomijam tu np. reakcję homologacji Arndt’a-Eisterta) z prostego aromatycznego substratu w niewielkiej liczbie etapów. Wyraźnie grupa karboksylowa nie znajduje się w dogodnym dla nas miejscu cząsteczki. W takich wypadkach najlepiej ją po prostu usunąć. Jak? Wystarczy przypomnieć sobie, że ekwiwalentem syntetycznym grupy karboksylowej jest grupa nitrylowa (CN), którą łatwo zamocować w cząsteczce dzięki prostym reakcjom substytucji. W analizie retrosyntetycznej wyglądało by to w ten sposób:

Jak widać bezpośrednim syntetycznym poprzednikiem kwasu A może być nitryl B, który z kolei może być otrzymany w reakcji substytucji nukleofilowej z pochodnej alkoholu C. Słowo “pochodna” oznacza tutaj związek z jakąś dobrze odchodzącą grupą – np. tosylową.

W jaki sposób otrzymać alkohol C? Możliwości są różne i można sobie je przeanalizować dla treningu. Warto przede wszystkim rozważyć reakcję Grignarda. Ja postanowiłem zrobić to w reakcji redukcji ketonu D:

Sposób ten może mieć dodatkową zaletę, a mianowicie – dzięki wykorzystaniu chiralnych czynników redukujących bądź chiralnych katalizatorów redukcji można uzyskać w miarę czysto ten stereoizomer, który się chce. W asymetrycznej wersji tej reakcji czynnikiem redukującym może być np. borowdorek sodu, NaBH4. Keton D można otrzymać w reakcji acylowanie Friedla-Craftsa z arenu E.

Jak otrzymać aren E? Mamy pierścień aromatyczny połączony z łańcuszkiem węglowym. Wydawało by się, że wystarczy zwykłe alkilowanie Friedla-Craftsa. Jest jednak jedno “ale”:

Trzeba pamiętać, że reakcja alkilowania Friedla-Craftsa ma bardzo poważne ograniczenie. Jeśli startujemy z pierwszorzędowego lub nawet drugorzędowego halogenku alkilowego i jeśli powstający z tego halogenku karbokation może się przegrupować – to się przegrupuje i otrzymamy produkt już z przegrupowanym szkieletem węglowym. Krótko mówiąc – z alkilowaniem nie da rady. No to może znowu acylowanie? Wszakże w acylowaniu nie obserwuje się przegrupowań. Jest to pomysł zasługujący na uwagę. Jego realizacja będzie jednak wymagała, aby w retrosyntezie poświęcić jeden etap na dołożenie grupy karbonylowej (FGA, Functional Group Addition). W syntezie będzie na odwrót – będziemy musieli zdjąć tę grupę karbonylową – takie metody na szczęście istnieją (np. redukcja Wolffa-Kiżnera i jej mutacje):

Jak widzimy poprzednikiem związku E jest keton G, który można otrzymać z chlorku acylowego H i benzenu w reakcji acylowania Friedla-Craftsa. Chlorek acylowy można zrobić z kwasu – a ten (gdyby nie był łatwo dostępny) można zsyntetyzować z estru malonowego. Pełna synteza Ibuprofenu będzie wyglądała następująco:

Etap prowadzący od związku 2 do 3 to właśnie wspomniana już redukcja Wolffa-Kiżnera. Etap 5 -> 6 to przekształcenie alkoholu w tosylan. Grupa tosylowa jest grupą dobrze odchodzącą, co ułatwia jej substytucję cyjankami. Ostatni etap to hydroliza nitrylu.

Mam nadzieję, że dzięki temu tekstowi chętniej będziecie planowali syntezy… nie tylko środków przeciwbólowych

Zobacz podobne posty: