[ad#newchem_box]

Fala grypy i innych, dosyć nieprzyjemnych, dolegliwości przetacza się przez Polskę i zbiera swoje żniwo. Jedni cieszą się z przedłużonych ferii (choć są to ferie w łóżku), drugim szkoda straconego czasu. No cóż – dla własnego dobra wyleżeć się trzeba. Tak czy inaczej zarówno Ci, którym to na rękę jak i ci, którym to nie pasuje faszerują się lekami w stanach przeziębienia i grypy (oraz jak “coś boli”), których składnikiem aktywnym jest Ibuprofen, czyli kwas 2-(4-izobutylofenylo)propanowy:

Choroba chorobą, ale syntezę tej cząsteczki zaplanować wypada, a nawet trzeba nam to zrobić.

Zanim zabierzemy się do tej roboty zwróćmy uwagę na dwie rzeczy. Po pierwsze – na asymetryczny atom węgla, który został na powyższym rysunku zaznaczony gwiazdką. Okazuje się, że Ibuprofen występuje w postaci dwóch izomerów, dokładniej – stereoizomerów, które różnią się rozmieszczeniem podstawników właśnie wokół tego asymetrycznego atomu węgla. Jedynie izomer S wykazuje pożądaną aktywność biologiczną. Drugi ze stereoizomerów, R, jest w pewnym sensie balastem – tzn. płacisz za niego w aptece, ale tak naprawdę nie ma on takiego działania jakiego się po nim spodziewasz. Co więcej – ma on działanie teratogenne (może uszkadzać rozwijający się płód), dlatego lek ten nie powinien być stosowany przez kobiety w ciąży (zwłaszcza w pierwszym trymestrze – jak piszą w ulotkach). Dlaczego do pudełek z lekiem pakują oba stereoizomery, a nie jedynie ten, który jest przydatny? Powiem tak – witaj w świecie planowania syntezy.

Teraz druga sprawa. Spójrzmy jeszcze raz na wzór strukturalny Ibuprofenu – teraz z trochę innego punktu widzenia.

Charakterystyczne jest zwłaszcza to, co pokolorowałem na niebiesko. Ten element strukturalny występuje w wielu podobnych do Ibuprofenu lekach – Ketoprofenie, Flurbiprofenie czy Naproksenie. Zapewne wiele związków pochodnych kwasu propanowego z podstawnikiem aromatycznym w pozycji sąsiedniej do grupy karboksylowej będzie posiadało podobne właściwości.

Zabierzmy się jednak do tego, na co wszyscy czekamy – do zaplanowania syntezy tej dosyć niewinnie wyglądającej cząsteczki. Będzie to moje podejście do tego problemu.

Zaczynamy od zidentyfikowania i podumania nad grupami funkcyjnymi naszej cząsteczki docelowej:

Bardzo łatwo wskazać grupę karboksylową (zaznaczona na czerwono). Mamy poza tym pierścień aromatyczny z podstawnikami w para ułożeniu (czyli 1,4) względem siebie. Ważne jest również miejsce w cząsteczce zaznaczone zieloną strzałką – jest to pozycja α w stosunku do grupy karboksylowej i jednocześnie pozycja benzylowa. Właśnie dzięki sąsiedztwu z grupą karboksylową i z pierścieniem aromatycznym, dodatkowemu rozgałęzieniu do grupy metylowej oraz dlatego, że jest to asymetryczny atom węgla – pozycja ta jest strategiczna i poddamy ją naszej wnikliwej uwadze. To właśnie tam skoncentrujemy większość naszych syntetycznych wysiłków, że tak się plastycznie wyrażę.

Obecność grupy karbonylowej w dowolnej postaci często otwiera możliwość syntezy poprzez karboaniony. Zastosowanie tej metody w wypadku Ibuprofenu do metylowania w α-pozycji do grupy karbonylowej prowadzi do niezbyt ciekawej pochodnej:

[ad#newchem_linki]

którą trudno otrzymać w standardowych reakcjach (pomijam tu np. reakcję homologacji Arndt’a-Eisterta) z prostego aromatycznego substratu w niewielkiej liczbie etapów. Wyraźnie grupa karboksylowa nie znajduje się w dogodnym dla nas miejscu cząsteczki. W takich wypadkach najlepiej ją po prostu usunąć. Jak? Wystarczy przypomnieć sobie, że ekwiwalentem syntetycznym grupy karboksylowej jest grupa nitrylowa (CN), którą łatwo zamocować w cząsteczce dzięki prostym reakcjom substytucji. W analizie retrosyntetycznej wyglądało by to w ten sposób:

Jak widać bezpośrednim syntetycznym poprzednikiem kwasu A może być nitryl B, który z kolei może być otrzymany w reakcji substytucji nukleofilowej z pochodnej alkoholu C. Słowo “pochodna” oznacza tutaj związek z jakąś dobrze odchodzącą grupą – np. tosylową.

W jaki sposób otrzymać alkohol C? Możliwości są różne i można sobie je przeanalizować dla treningu. Warto przede wszystkim rozważyć reakcję Grignarda. Ja postanowiłem zrobić to w reakcji redukcji ketonu D:

Sposób ten może mieć dodatkową zaletę, a mianowicie – dzięki wykorzystaniu chiralnych czynników redukujących bądź chiralnych katalizatorów redukcji można uzyskać w miarę czysto ten stereoizomer, który się chce. W asymetrycznej wersji tej reakcji czynnikiem redukującym może być np. borowdorek sodu, NaBH4. Keton D można otrzymać w reakcji acylowanie Friedla-Craftsa z arenu E.

Jak otrzymać aren E? Mamy pierścień aromatyczny połączony z łańcuszkiem węglowym. Wydawało by się, że wystarczy zwykłe alkilowanie Friedla-Craftsa. Jest jednak jedno “ale”:

Trzeba pamiętać, że reakcja alkilowania Friedla-Craftsa ma bardzo poważne ograniczenie. Jeśli startujemy z pierwszorzędowego lub nawet drugorzędowego halogenku alkilowego i jeśli powstający z tego halogenku karbokation może się przegrupować – to się przegrupuje i otrzymamy produkt już z przegrupowanym szkieletem węglowym. Krótko mówiąc – z alkilowaniem nie da rady. No to może znowu acylowanie? Wszakże w acylowaniu nie obserwuje się przegrupowań. Jest to pomysł zasługujący na uwagę. Jego realizacja będzie jednak wymagała, aby w retrosyntezie poświęcić jeden etap na dołożenie grupy karbonylowej (FGA, Functional Group Addition). W syntezie będzie na odwrót – będziemy musieli zdjąć tę grupę karbonylową – takie metody na szczęście istnieją (np. redukcja Wolffa-Kiżnera i jej mutacje):

Jak widzimy poprzednikiem związku E jest keton G, który można otrzymać z chlorku acylowego H i benzenu w reakcji acylowania Friedla-Craftsa. Chlorek acylowy można zrobić z kwasu – a ten (gdyby nie był łatwo dostępny) można zsyntetyzować z estru malonowego. Pełna synteza Ibuprofenu będzie wyglądała następująco:

Etap prowadzący od związku 2 do 3 to właśnie wspomniana już redukcja Wolffa-Kiżnera. Etap 5 -> 6 to przekształcenie alkoholu w tosylan. Grupa tosylowa jest grupą dobrze odchodzącą, co ułatwia jej substytucję cyjankami. Ostatni etap to hydroliza nitrylu.

Mam nadzieję, że dzięki temu tekstowi chętniej będziecie planowali syntezy… nie tylko środków przeciwbólowych

[ad#newchem_linki]

Zobacz podobne posty: