[ad#newchem_box]
Pierwszym zadaniem jakie przed sobą postawimy będzie zaproponowanie syntezy Prontosilu – prostego związku aromatycznego, o strukturze takiej jak ją niżej zaznaczono:

Historycznie rzecz biorąc Prontosil był pierwszym antybiotykiem w ogóle i protoplastą antybiotyków z rodziny sulfonamidów. Lek ten został odkryty w roku 1932 przez Gerharda Domagk’a. Rzecz działa się w laboratoriach Bayera. W roku 1939 Domagk został uhonorowany Nagrodą Nobla w dziedzinie fizjologii i medycyny za odkrycie antybakteryjnych właściwości Prontosilu.

Załóżmy, że chcemy zaproponować syntezę tego związku. Od czego zacząć taką zabawę, żeby cokolwiek się na starcie nie pogubić? Należy zacząć od banalnej rzeczy – zidentyfikowania grup funkcyjnych obecnych w cząsteczce docelowej (TM – Target Molecule). Zróbmy więc to:

Jak widzimy, mamy do czynienia z trzema rodzajami grup funkcyjnych. Na czerwono została zaznaczona grupa sulfonamidowa, na niebiesko – grupa diazowa i wreszcie na fioletowo – dwie aromatyczne i pierwszorzędowe grupy aminowe. Należy dodać, że nie są to grupy identyczne. Co dalej? W tym momencie przyda się nam pewna znajomość chemii organicznej i reakcji organicznych. Charakterystyczna i bardzo użyteczna syntetycznie jest dla nas grupa diazowa – można ją wprowadzić w reakcji sprzęgania soli diazoniowych. Pytanie – jak? Możemy przecież wyobrazić sobie dwa przypadki – grupa diazoniowa może pochodzić raz od jednego, a raz od drugiego pierścienia aromatycznego. Którą opcję wybrać? Popatrzmy jeszcze raz na strukturę Prontosilu:

Obrazek pokazuje, że do jednego pierścienia przyłączone są grupy elektronodonorowe (aktywujące grupy aminowe), drugi pierścień ma natomiast podstawnik dezaktywujący. Oczywiście sprzęganie zajdzie z takim układem aromatycznym, który jest silnie zaktywowany, zatem pierwsza dyskonekcja (rozłączenie wiązania prowadzące do prostszych substratów) wydaje się prosta:

Zauważmy, że grupy funkcyjne w diaminie A są tak względem siebie ułożone, że sprzęganie będzie zachodziło w tym miejscu, w którym chcemy. Grupa aminowa kieruje podstawienie w pozycje orto i para. Pozycja, w którą przyłączyła się grupa diazowa jest pozycją orto w stosunku do jednej grupy i pozycją para w stosunku do drugiej grupy -NH2. Nie musimy więc się martwić problemem regioselektywności. Strzałka użyta w powyższym schemacie nie jest strzałką “reakcyjną”. Oznacza ona mniej więcej “powstaje z” – tzn. nasz Prontosil powstaje z diaminy A i soli diazoniowej B. Jest to strzałka retrosyntetyczna. Procedura, którą stosujemy tutaj do “odgadnięcia” z jakich prostych substratów można otrzymać skomplikowaną cząsteczkę docelową (TM, jeśli już pamiętacie o nomenklaturze syntetyków) zwana jest natomiast analizą retrosyntetyczną, bądź po prostu – retrosyntezą (syntezą wspak, do tyłu).

Dobrze, ale zajmijmy się teraz “odgadnięciem” lub jak kto woli – retrosyntezą – substratów A i B, z których mamy zamiar otrzymać Prontosil. Zacznijmy od aromatycznej diaminy (m-aminoaniliny) A:

[ad#newchem_linki]

Ciężko obmyślić metodę, która od razu wprowadziłaby do benzenu dwie grupy aminowe. Jeśli jednak wpadniemy na to, że grupy aminowe mogły powstać przez redukcję nitrozwiązku (m-dinitrobenzenu), to wówczas problem nie jest taki trudny. Ponieważ grupa nitrowa kieruje atak w pozycję meta, to wprowadzenie jednej grupy -NO2 do pierścienia aromatycznego sprawia, że druga grupa musi zostać umieszczona w pozycji meta do pierwszej. Redukcja dinitrozwiązku (np. cyna i kwas solny) da odpowiednią diaminę.

Wróćmy teraz do soli diazoniowej B:

Sól diazoniową otrzymujemy oczywiście z odpowiedniej pierwszorzędowej aminy aromatycznej. Dalej tę grupę musimy zostawić w spokoju. Dlaczego? W pierścieniu aromatycznym mamy jeszcze podstawnik dezaktywujący. Gdybyśmy chcieli w jakiś sposób usunąć z pierścienia grupę aminową (jak w syntezie diaminy A), to w trakcie syntezy nie pojawiłaby się ona w oczekiwanym miejscu – lecz w położeniu meta do grupy sulfonamidowej! Musimy więc usunąć grupę sulfonamidową, która jest w “dobrym” położeniu para w stosunku do grupy aminowej. Robimy to po kolei wykonując przekształcenia grup funkcyjnych (FGI, Functional Group Interconversions), aż otrzymamy kwas sulfonowy. Kwas sulfonowy może być oczywiście otrzymany w łatwy sposób z aniliny w reakcji sulfonowania.

Istnieje jednak pewien słaby punkt w dotychczasowej analizie retrosyntetycznej – chlorek kwasu sulfonowego. Dlaczego właściwie miałby on czekać, aż przekształcimy go w sulfonamid w reakcji z amoniakiem? Może on przecież przereagować z grupą aminową drugiej cząsteczki chlorku – i tak dalej i tak dalej. Aby temu zapobiec zabezpieczamy grupę aminową acetamidem na samym początku, przed sulfonowaniem. Będzie to miało dodatkowy pozytywny wpływ na reakcję sulfonowania: ze względów sterycznych reakcja zajdzie głównie w pozycji para, izomeru orto będzie naprawdę bardzo mało.. Grupę zabezpieczającą usuniemy (odbezpieczymy) tuż przed otrzymaniem związku diazowego i reakcją sprzęgania.

Cała synteza będzie wyglądała w mniej więcej ten sposób:

Jak widzicie nie wygląda to teraz tak skomplikowanie – teraz kiedy wiadomo jak do tego dojść. Mam nadzieję, że po lekturze tego postu rzeczywiście wiadomo jak do tego dojść

Wkrótce – więcej

[ad#newchem_linki]

Zobacz podobne posty: